[發明專利]ATG類似物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201611141821.2
• 申請日: 2016-12-12
• 公開（公告）號: CN106800569B
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 鐘逸斐;何慈江;戴思·巴斯卡;劉睿捷
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學附屬龍華醫院
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07C59/64;C07C59/74;C07C43/23;C07C49/255;C07D307/33;A61P43/00
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

本發明提供ATG類似物及其制備方法和應用，ATG類似物的具體結構如下列三個通式所示：其中，X/Y/Z可以分別選自C、N、S、O，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅各自分別選自：H，CH₃基團，脂肪族或者芳香族碳氫化合物基團，硝基，磷酸基，硫化物基團，砜類基團，腈類基團，雜環基，硼酸酯或硼酸基團，酯類基團，胺類基團。本發明所提供的ATG類似物具有更好的水溶性和防止在一級代謝中被分解的效果。

技術領域

本發明涉及一種ATG類似物，本發明還涉及ATG類似物的制備方法，本發明還涉及上述ATG類似物的應用，屬于醫藥領域。

背景技術

牛蒡苷元ATG具有多種生物活性。然而，對于一種潛在的藥物而言，即使具有顯著的療效，但是能否廣泛的開展應用，以及在實際應用于人體上的效果究竟如何，仍然需要進一步的性質的改進。而天然的ATG具有水溶性低和易在一級代謝中被分解的特點，這限制了其進一步的應用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種ATG的類似物，以解決上述問題。

本發明采用了如下技術方案：

本發明提供下列三種通式化合物：

其中，X/Y/Z可以分別選自C、N、S、O。

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅各自分別選自：H，CH₃基團，脂肪族或者芳香族碳氫化合物基團，硝基，磷酸基，硫化物基團，砜類基團，腈類基團，雜環基，硼酸酯或硼酸基團，酯類基團，胺類基團。

本發明還提供B部分為開環的化合物，結構式如下：

這些化合物均為ATG的類似物，具有與ATG相似的化學性質和生物活性。

本發明提供了上述ATG類似物作為PP2A激動劑的應用，提高了PP2A的調控效果。

優選的，效果最佳的三種化合物是BT280，BT281和BT282。

更優選的，效果更佳的是BT282。

本發明還提供了BT280，BT281和BT282的化學合成方法，以上列舉的其它化合物也可以使用類似的方法進行合成。

首先合成化合物后面簡稱之為化合物C，然后用硼基反應合成BT280，再從BT280和水溶的3MKHF2中合成BT282。然后BT282進一步在二氧化硅和水的條件下被酸化，從而得到BT281硼酸衍生物。具體如下：

化合物C的合成.3-(4-bromophenyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazole

化合物C的合成步驟：

三甲氧基苯甲酸A，用量1.0毫摩爾(0.212克)；和B，用量1.2毫摩爾(0.195克)加催化剤CDI(N,N'-二環己基碳二亞胺),溶解在1.8毫升DMF中并在室溫下攪拌30分鐘合成XB-A-26(C)。加入XB-A-26，用量1.2毫摩爾(0.258克)，并將反應混合物在回流下在80℃加熱24小時，通過TLC監測。將混合物傾入20毫升水中并用EtOAc(3×10mL)萃取，將合并層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗產物通過硅膠純化(己烷:EtOAc＝3:1)，得到為白色固體的惡二唑產物，這樣能得到0.30克的終產物C。