[發明專利]一種地加瑞克的合成方法

有效

• 申請號: 201611139257.0
• 申請日: 2016-12-12
• 公開（公告）號: CN106589071B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 徐峰;谷海濤;王小濤;周金玉;孫美祿
• 申請（專利權）人: 江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/14;C07K1/06;C07K1/02
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

本發明是一種地加瑞克的合成方法，屬于藥物合成領域，所述的地加瑞克是由是由六肽片段R?D?Nal?D?Cpa?D?Pal?Ser(R1)?Aph(hor)?Aph(Cbm)(R2)?R3與四肽片段R?Leu?Lys(ipr)(R2)?Pro?D?Ala?R3在縮合劑的存在下縮合成Ac?D?Nal?D?Cpa?D?Pal?Ser(R1)?Aph(hor)?Aph(Cbm)(R2)?Leu?Lys(ipr)(R2)?Pro?D?Ala?R3，再脫保護、氨解成產品地加瑞克；或者Ac?D?Nal?D?Cpa?D?Pal?Ser(R1)?Aph(hor)?Aph(Cbm)(R2)?Leu?Lys(ipr)(R2)?Pro?D?Ala?R3，先氨解、再脫保護生成產品地加瑞克；本發明方法大大縮短了合成周期、避免了傳統固相方法中3倍投料量，大大降低成本、反應條件溫和、收率高、產品純度好、適合于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種純液相片段法合成地加瑞克的新方法。

背景技術

地加瑞克(DEGARELIX)，其化合物化學式為：Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-NH2，結構式如下：

當前地加瑞克的合成方法主要為固相合成方法，也有一些廠家采用液相合成。根據公司文獻調研結果顯示如下：

國內外專利文獻顯示，wo98/46634、J.Med.chem 2001,44,253-267、CN103992378A、CN105524143A、CN104177478A、CN103351428A等專利及文獻資料均介紹了固相合成地加瑞克的方法，雖然能夠得到目的產品，收率和純度尚可，但是多肽固相合成中需要使用大量的昂貴的多肽樹脂、氨基酸投料比基本保持在3倍、逐個偶聯的方法比較費時、HF裂解試劑對環境有極大的污染，都將給企業的大規模生產帶來成本的壓力。

國內外專利及文獻資料顯示，w2012/055905、wo97/34923、wo99/26964、Doc.Ref.EMEA/CHM/635761/2008及CN201180051147.8均采用了液相合成方法對地加瑞克產品進行合成，但是Doc.Ref.EMEA/CHM/635761/2008該報告未提及具體合成方法，w2012/055905、wo97/34923、wo99/26964及CN201180051147.8等資料顯示，該合成方法單純的考慮了片段合成法，并沒有從氨基酸偶聯的難易程度和毒性物質產生原理去考慮，會產生大量的雜質，物料利用率較低，

從現有的各種資料研究狀況來看，液相法合成地加瑞克將是未來階段各大公司和學?？蒲袡C構的主要研究方向。

發明內容

本發明為了克服現有技術的上述缺陷，提供了一種適合放大生產、收率高、純度好的地加瑞克的合成方法，該方法采用了6+4的片段合成全肽，最終氨解獲得地加瑞克成品。

本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種一種地加瑞克的合成方法，其特點是：所述的地加瑞克Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-NH₂是由六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3與四肽片段R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3在縮合劑的存在下縮合成Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，再脫保護、氨解成產品地加瑞克；

合成路線如下所示：