[發明專利]一種還原敏感納米膠束的制備及應用

有效

• 申請號: 201611138651.2
• 申請日: 2016-12-12
• 公開（公告）號: CN106727307B
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 李玉玲;徐婷;王賽;杜百祥
• 申請（專利權）人: 江蘇師范大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00;C08G69/42;C08G79/04
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 楊曉玲

一種還原敏感納米膠束的制備及應用，屬于兩親性嵌段聚合物的制備和應用。本發明所述的兩親嵌段聚合物的親水段和疏水段通過還原響應性的硫硫鍵連接；自組裝成納米膠束；還原敏感納米膠束是由殼及內核構成，殼為親水性聚合物，內核為疏水性聚合物；所述兩親性嵌段聚合物的親水段為聚磷酸酯，疏水段為聚谷氨酸芐酯，通過還原響應性的硫硫鍵連接。優點：這種載藥納米膠束在細胞外和血液中不易解離，從而保證包封的藥物穩定；一旦進入腫瘤細胞，細胞內的還原物質谷胱甘肽能斷開硫硫鍵，使納米膠束快速解離，可以將包載的抗癌藥物快速有效的釋放出來，產生高效治療效果；克服了藥物在體內易泄漏、輸送效率低、細胞內釋放慢等缺點。

技術領域

本發明涉及一種兩親性嵌段聚合物的制備和應用，特別是一種還原敏感納米膠束的制備和應用。

背景技術

近幾十年來，兩親性嵌段聚合物形成的膠束在藥物釋放領域引起了極大的興趣。各種納米載體廣泛發展應用于改善癌癥化療效果，這些納米載體由于其增強的通透性和滯留(EPR)效應而具有靶向控制釋放抗癌藥物的能力。基于兩親嵌段聚合物的聚合物膠束是一種抗癌藥物納米載體，廣泛應用于藥物輸送，其具有多種優異的顯著特征，包括長循環時間、良好的藥物溶解性以及腫瘤位點的被動靶向能力(Deng,et al.J.Nano Today 2012,7,467—480)。兩親性聚合物通過分子間的相互作用在水中可以自組裝形成聚合物納米膠束(Micelles)。納米膠束作為藥物載體進入體內，可以有效地減少人體網狀內皮系統(RES)巨噬細胞的吞噬，能穿越細胞間隙，可通過人體最小的毛細血管及血腦屏障(BBB)并被細胞組織吸收，釋放出抗癌膠束殺死癌變細胞。同時，納米膠束可以避免藥物活性喪失，有利于藥物的貯藏和運輸。因此聚合物納米膠束在藥物的控制釋放上具有巨大應用潛力。

制備兩親聚合物的一個方法是將末端官能化的親水鏈段作為大分子引發劑開環聚合疏水聚合物的單體形成具有疏水鏈段的兩親結構。常見的末端官能化的親水鏈段包括聚乙二醇(PEG)、聚磷酸酯(PEEP)等。常用的可生物降解的疏水鏈段包括聚酯(聚己內酯，聚丙交酯，聚碳酸酯等)和聚氨基酸(如聚γ-芐酯-L-谷氨酸、聚γ-芐酯-L-天冬氨酸、聚苯丙氨酸和聚亮氨酸等)。作為親水鏈段，聚磷酸酯(PEEP)由于良好的生物相容性，以及可以通過水解和酶催化的可降解性，在生物醫學領域的應用引起了廣泛關注。作為疏水鏈段，天然和合成的聚氨基酸具有良好的生物相容性，生物降解性，代謝產物對人體無害，且無免疫原性(Tang,et al.Bioconjugate Chem.2009,20,1095-1099；Liu,et al.Biomacromolecules2011,12(5),1567-1577；Li,et al.AngewChemInt Ed Engl 2009,48(52),9914-9918)。

兩親性共聚物通過自組裝形成的聚集體如納米粒子、納米膠束、聚合物囊泡等藥物載體雖然可延長在體內的循環時間，增加藥物載體在腫瘤部位的蓄積，但往往不能有效地將藥物釋放出來，從而降低了藥效。引入響應性是增強納米藥物載體EPR效應的主要方法。近年來，開發具有環境敏感性(pH、溫度、氧化還原環境等)的納米載體引起科研工作者的極大興趣(Chen,et al.J.Control.Release,2013,169:171-179；Zhong,etal.Biomacromolecules,2013,14:3723-3730)。其中具有還原響應性的納米載體成為研究熱點之一(Sun,et al.J.Biomaterials,2009,30(31):6358-6366；Chen etal.J.Control.Release,2013,169:171-179；Zhong,et al.Biomacromolecules,2013,14:3723-3730)。此類兩親性嵌段聚合物中親水段多為PEG，而聚磷酸酯(PEEP)作為親水段的具有響應性的聚合物的報道相對較少。

發明內容

本發明的目的是要提供一種還原敏感納米膠束的制備及應用，解決兩親性共聚物通過自組裝形成的聚集體如納米粒子、納米膠束、聚合物囊泡藥物載體，不能有效地將藥物釋放出來，降低了藥效的問題。