[發(fā)明專利]氟維司群正相色譜純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611138619.4
• 申請(qǐng)日: 2016-12-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108610392B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱后田;吳文濤;閆成玉;王佩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07J31/00
• 分類號(hào): C07J31/00
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明涉及氟維司群正相色譜純化方法，具體涉及一種氟維司群的正相高效液相色譜純化方法，能高純度制備氟維司群，包括以下步驟：a、將氟維司群粗品吸附在色譜柱填料上；b、用第一流動(dòng)相和第二流動(dòng)相梯度洗脫；c、收集正組份得到氟維司群純品。該方法提高了氟維司群純化效率，降低了生產(chǎn)成本，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及氟維司群正相色譜純化方法。

背景技術(shù)

2002年，氟維司群獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)由阿斯利康上市，商品名為Faslodex，主要用于抗雌激素療法治療無(wú)效、雌激素受體呈陽(yáng)性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌的治療。

氟維司群(Fulvestrant)，化學(xué)名為7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亞磺酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，分子式為C₃₂H₄₇F₅O₃S。

氟維司群分子是由甾族骨架和7位長(zhǎng)側(cè)鏈兩部分組成，合成難度大。從已經(jīng)公開(kāi)的多種合成路線中可知，氟維司群粗品需要經(jīng)過(guò)反復(fù)的重結(jié)晶或柱層析才能得到合格的成品，純化效率普遍偏低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種高效氟維司群正相色譜純化的方法，包括以下步驟：

a、將純化前的氟維司群粗品吸附在填充在色譜柱中的色譜柱填料上；

b、用第一流動(dòng)相和第二流動(dòng)相梯度洗脫；

c、收集正組份得到氟維司群。

本發(fā)明提供的氟維司群正相色譜純化方法，更加詳細(xì)的操作步驟包括：

溶解步驟：將氟維司群粗品溶解于有機(jī)溶劑中，經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液；

上樣步驟：將上步所得濾液，用進(jìn)樣泵勻速泵入色譜柱，使其吸附在色譜柱填料上；

洗脫步驟：按設(shè)定好的洗脫梯度，將樣品逐漸洗脫，并按收集參數(shù)收集合格組分；

將收集的含有氟維司群的合格組分，按照如下步驟處理：

洗滌步驟：將上步所得合格組分減壓濃縮至干，剩余油狀物溶解于乙酸乙酯，純化水洗滌兩次，收集有機(jī)層并減壓濃縮至干；

析晶步驟：將上步所得油狀物溶解于乙酸乙酯，低溫析晶得氟維司群成品。

所述溶解步驟中，溶解純化前氟維司群粗品的溶劑選自乙醇、甲醇、乙腈、異丙醇、正己烷、正庚烷或石油醚中的一種或幾種，例如甲醇和正己烷的混合溶液，乙醇和正己烷的混合溶液。

所述溶解步驟中，粗品溶液的濃度為50～150mg/ml，優(yōu)選濃度80～120mg/ml，最優(yōu)濃度90～100mg/ml。

所述溶解步驟中，濾膜選用0.45μm的有機(jī)微孔濾膜。

本發(fā)明提供的氟維司群正相色譜純化方法，色譜柱填料可以選用硅膠填充微粒、多孔聚合物填充微粒、氧化鋁基質(zhì)填料等硅膠填料和非硅膠填料。

色譜柱填料選用硅膠填充微粒，可以選用球形硅膠填料，填料粒徑范圍為10～30μm，優(yōu)選20μm；填料孔道大小為優(yōu)選

以色譜柱填料為正相硅膠填料為例，本發(fā)明提供的氟維司群正相色譜純化方法中色譜柱的裝填方法為：將所需質(zhì)量M克的正相硅膠填料用乙醇或氯仿等有機(jī)溶劑充分勻漿后，用裝柱系統(tǒng)自動(dòng)裝填為內(nèi)徑為D厘米、長(zhǎng)為L(zhǎng)厘米的色譜柱，其中M＝3.14×(D/2)²×L×0.6。例如，4710g的正相硅膠填料裝填250mm×200ID動(dòng)態(tài)軸向壓縮柱；295g的正相硅膠填料裝填250mm×50ID動(dòng)態(tài)軸向壓縮柱。