[發明專利]鹽酸達泊西汀工藝雜質，其制備及用途

在審

• 申請號: 201611137333.4
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN108610264A
• 公開（公告）日: 2018-10-02
• 發明（設計）人: 陳巖;張帆;何學敏;薛磊
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團江蘇紫龍藥業有限公司
• 主分類號: C07C217/48
• 分類號: C07C217/48;G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張瑩

本發明屬于藥物合成領域，涉及原料藥生產工藝中的雜質及其制備方法，特別涉及一種鹽酸達泊西汀：(+)?(S)?N，N?二甲基?(α)?[2?(1?萘基氧)乙基]苯甲胺鹽酸鹽的工藝雜質及其制備方法。其中所述雜質選自化合物A(3，3′?氧二(N，N?二甲基?1?苯丙胺)鹽酸鹽)，化合物D(N，N?二甲基?3?(1?萘基氧)?N?(3?(1?萘基氧)?1?苯丙基)?1?苯丙基氯化銨)。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及原料藥生產過程中工藝雜質及其制備，特別涉及鹽酸達泊西汀工藝雜及其制備方法。

背景技術

早泄是一種常見的男性疾病，據估計它影響高達30～40％的男性。早泄可能涉及前列腺炎和神經系統疾病，原則上可以使用某些選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑進行治療，如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等。但以上藥物副作用較大，不適合用于早泄的治療。2008年12月，鹽酸達泊西汀先后在歐洲七國獲得批準，芬蘭和瑞典是最早獲批的兩個國家，隨后奧地利、西班牙、德國、意大利和葡萄牙這幾個國家也先后獲得批準。2009年初，強生公司宣布:鹽酸達泊西汀(Priligy)用作早泄治療的新藥，在歐洲的芬蘭和瑞典獲得批準，適宜人群為18-64歲的男性。目前美國有60家單位正在進行著將達泊西汀作為治療男性早泄藥物臨床研究，如果獲得FDA批準，達泊西汀的市場規模將會達到為20-50億美元。所以，達泊西汀市場前景是十分廣闊的。

鹽酸達泊西汀的化學名稱為：(+)-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-萘基氧)乙基]苯甲胺鹽酸鹽，結構式為：

鹽酸達泊西汀的合成路線在文獻Organic Process Research&Develop 2012,16(4),710-713中報道，該路線的策略為：以3-氯代苯丙酮(SM1)為起始原料，在(S)-二苯基脯氨醇(SM3)、N，N-二乙基苯胺鹽酸鹽(SM4-1)以及硼氫化鈉的作用下，發生不對稱還原反應得到(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(DPXT-1)，該中間體不經分離，在N，N-二甲基甲酰胺中，以氫氧化鈉作為堿，與1-萘酚(SM2)發生O-烷基化反應得到(R)-3-(1-萘基氧)-1-苯基-1-丙醇(DPXT-2)。再經過甲磺酸化反應、二甲胺S_N2取代反應得到達泊西汀游離堿(+)-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-萘基氧)乙基]苯甲胺(DPXT-4)。該游離堿在2-丁酮溶液中，與氯化氫成鹽析晶，制得鹽酸達泊西汀成品。

該路線是具有工業化生產價值的合成策略。目前，尚無對這條生產路線中產生的工藝雜質的報道。

發明內容

雜質研究是藥品研發的重要內容，貫穿于藥品研發的始終，直接影響藥品的安全性、有效性以及質量可控性。為了給鹽酸達泊西汀的質量研究提供有關物質對照品，提高鹽酸達泊西汀的質量標準，為鹽酸達泊西汀的安全用藥提供重要的指導，本發明研究、合成并確認了鹽酸達泊西汀生產路線中的工藝雜質。

本發明人經研究確定文獻Organic Process Research&Develop 2012,16(4),710-713報道的鹽酸達泊西汀的合成方法中，會產生一系列的工藝雜質，其化學名稱和結構式見下表：

以上雜質的產生途徑如下：

化合物A：在上述提及的鹽酸達泊西汀制備工藝中，起始物料SM1在有水的情況下降解為中間體1，再與SM1進行親核取代反應，得到雜質中間體2，再經過硼氫化鈉還原、甲磺酰化、二甲胺取代等后續步驟生成雜質A(即化合物A)：

化合物D：DPXT-4與DPXT-3進行親核反應，形成季鉸鹽，經過后續處理步驟生成雜質D(即化合物D)。