[發明專利]共載化療藥物和核酸的腫瘤靶向納米粒子及制備方法

有效

• 申請號: 201611135862.0
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN106619569B
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發明（設計）人: 宋天強;熊青青
• 申請（專利權）人: 天津市腫瘤醫院
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/40;A61K31/704;A61K31/4745;A61K31/337;A61K31/7105;A61K31/711;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 陸藝

本發明公開了一種共載化療藥物和核酸的腫瘤靶向納米粒子及制備方法，制備方法為：(1)聚賴氨酸接枝β?環糊精衍生物的制備；(2)載化療藥物的納米粒子的制備；(3)共載化療藥物和核酸的納米粒子的制備；(4)共載化療藥物和核酸的腫瘤靶向納米粒子的制備；本發明制備工藝簡單，易于操作，省時節能，且所用載體材料生物安全性高，具有良好生物相容性、可生物降解性、無毒性，無免疫原性。本發明的共載化療藥物和核酸的腫瘤靶向納米粒子具有典型的核?殼結構，粒徑為150～200nm，可以有效地將化療藥物和核酸同時攜帶進入高表達CD44分子的細胞，抑制細胞增殖，并具有顯著的體內外腫瘤靶向性。

技術領域

本發明屬于納米藥物領域，具體地涉及一種共載化療藥物和核酸的腫瘤靶向納米粒子及制備方法。

背景技術

惡性腫瘤的發病率、死亡率呈現逐年增加的趨勢，嚴重威脅著人類的健康。近年來，隨著肝外科技術、麻醉技術以及圍手術期處理水平的不斷進步，手術治療成為治療惡性腫瘤的首選。然而，臨床絕大多數的患者在確診時已經失去了手術的機會。化療也是治療惡性腫瘤的常見策略之一，但是由于腫瘤具有異質性，單一的化療往往不能取得理想的療效，且患者易對化療產生耐受。

上個世紀60年代末，美國科學家Michael Blaese首次在醫學界提出了基因治療的概念。腫瘤的發生發展過程中涉及多種基因的表達和功能異常，而這些基因異常與細胞的生長、分化和死亡等密切相關。基因/藥物聯合治療能夠針對腫瘤細胞內的不同靶點發揮治療作用，從而發揮協同治療作用，提高藥物療效；與單一治療方法相比，聯合治療方法可以減少藥物劑量，從而降低毒副作用；此外，基因/藥物聯合治療還能夠有效地降低腫瘤耐藥的發生。

然而，在實際應用中，聯合治療仍然面臨著巨大的挑戰，主要包括：如何保證核酸藥物在體內不降解，如何解決化療藥物的溶解性問題，以及如何將二者同時靶向輸送至腫瘤部位并實現有效釋放。因此，設計一種簡單有效的共輸送體系是聯合治療成功的關鍵。

聚賴氨酸是一種陽離子多肽，其結構中的伯氨基通過質子化作用而使其帶正電荷，通過靜電作用可與表面帶磷酸基的核酸復合形成納米粒子。低分子量的賴氨酸(＜3000)可質子化伯氨基數量少，較難與核酸形成穩定的復合物，而高分子的聚賴氨酸雖然可以提高轉染效率，但卻有著細胞毒性大的缺點。因此，有必要對其進行結構改造、表面修飾等方法來提高其性能。

天然材料β-環糊精(β-Cyclodextrin,β-CD)，具有良好的生物相容性及可降解性等優勢，其可以通過“主-客體”相互作用包合多種疏水性小分子，提高藥物溶解性，增加藥物穩定性。然而，單一的β-CD并不能與疏水性藥物實現自組裝。將β-環糊精引入聚合物的結構中使其具備特殊的結構與性質，是一種優良的藥物載體材料。因此，將β-環糊精與聚賴氨酸有效的結合，不僅有效降低了聚賴氨酸的毒性，可以實現藥物和核酸的共載。

目前，尚未有用透明質酸與共載化療藥物和核酸制成腫瘤靶向納米粒子的報道。

發明內容

本發明目的是克服現有技術的不足，提供一種制備簡捷、省時節能的共載化療藥物和核酸的腫瘤靶向納米粒子。

本發明的第二個目的是提供共載化療藥物和核酸的腫瘤靶向納米粒子的制備方法。

本發明的第三個目的是提供共載化療藥物和核酸的腫瘤靶向納米粒子的用途。

本發明的技術方案概述如下：

一種共載化療藥物和核酸的腫瘤靶向納米粒子的制備方法，包括如下步驟：

(1)將6-醛基化β-環糊精、聚-L-賴氨酸氫溴酸鹽溶于pH＝4.4的醋酸鹽緩沖溶液中，室溫攪拌1-2h，加入氰基硼氫化鈉，室溫繼續攪拌48～72h；加氫氧化鈉水溶液使體系呈中性，在半透膜截留分子量為7000Da的條件下超純水透析2d、透析液冷凍干燥獲得聚賴氨酸接枝β-環糊精衍生物；所述聚賴氨酸接枝β-環糊精衍生物簡稱PLCD；