[發(fā)明專利]一種作為類法尼醇X受體(FXR)的化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611131748.0
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN106588804B
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王雷;陳達;王曉磊;曹如圻
• 申請（專利權(quán)）人: 都創(chuàng)（上海）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08
• 代理公司: 北京金信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;黃威

本申請公開了一種由如下化學式1表示的化合物的制備方法，該制備方法是平行路線，相對總收率更高，且反應(yīng)前后的反應(yīng)物和產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)差別較大，極性相也較大，因此更加容易純化，原料成本相對也更加經(jīng)濟。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種作為類法尼醇X受體(FXR)的化合物的制備方法。

背景技術(shù)

類法尼醇X受體(FXR)是一種細胞核激素受體(當指的是人類受體時也常稱為NR1H4)，屬孤兒核受體家族。膽汁酸和類法尼醇(farnesoid)都是FXR的配體。FXR在調(diào)節(jié)膽固醇化合物中起重要作用，其作用機理與許多基因的調(diào)控有關(guān)。從印度香膠樹中發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物guggul固醇(GS)是一種FXR拮抗劑，具有很好的降脂作用。研究天然產(chǎn)物與FXR等細胞核受體的關(guān)系將會發(fā)現(xiàn)更多類似GS的降脂化合物。例如如下化學式1表示的化合物就是非常受到關(guān)注的NR1H4化合物(CAS:1268246-14-5)。

化學式1

在現(xiàn)有技術(shù)WO2011/020615A1中公開了一種該化合物的制備方法，該制備方法如下進行：

然而該反應(yīng)路線為垂直反應(yīng)路線，即逐步依次合成化合物，其總收率相對不高，并且步驟4后的終產(chǎn)物含有未反應(yīng)完全的原料，而未反應(yīng)完全的原料因與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相似且極性相差不大，難以分離純化。因此造成該工藝效率底下。因此仍然需要開發(fā)更為高效的合成工藝路線。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述現(xiàn)有技術(shù)的問題，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種新穎的由化學式1表示的NR1H4化合物的合成方法，所述方法如下反應(yīng)式進行：

步驟1：化合物B的制備

將化合物A，乙烯基硼酸酯和堿1’加入無水有機溶劑1’中，氮氣保護下加入催化劑1’。反應(yīng)升至60-100℃反應(yīng)1-20小時，反應(yīng)冷卻至室溫并過濾。濾液再用飽和氯化鈉溶液洗滌干燥過濾得到粗品。柱層析純化得到黃色固體化合物B，

其中化合物A中的取代基X為鹵素原子，優(yōu)選為I，Br或Cl，進一步優(yōu)選為Br；

步驟2：化合物C的制備

在反應(yīng)器中加入化合物B，用乙醚溶解，加入催化劑2’。體系N₂置換，-40至-10℃下，滴加重氮甲烷(CH₂N₂)的乙醚溶液，滴加完畢，體系自然升至室溫，LCMS監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入EtOAc，柱層析，得無色液體化合物C。

步驟3：化合物E的制備

在反應(yīng)器中依次加入化合物D、3-氯-4-溴苯酚、堿2’、N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)，40-80℃下攪拌反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加EtOAc稀釋，用水洗滌，干燥，旋干，得固體化合物E，

其中在化合物中的取代基X1為鹵素原子，優(yōu)選為I、Br或Cl，進一步優(yōu)選為Br。

步驟4：化合物F的制備

在反應(yīng)器中加入化合物E、化合物C、Cy₃P、堿3’和溶劑，體系用N₂置換，再加入催化劑3’，體系用N₂置換。反應(yīng)液80-150℃攪拌反應(yīng)過夜。TLC，LCMS監(jiān)控反應(yīng)至原料消失。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液加EtOAc稀釋，用水洗滌，干燥，旋干，柱層析得淺黃色起泡固體化合物F。