[發(fā)明專利]靶向線粒體抗氧化劑及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611130474.3
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN106866784B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 向家寧;徐雪松;萬軍波;戚祖德
• 申請（專利權(quán)）人: 凱瑞康寧生物工程（武漢）有限公司
• 主分類號: C07K5/02
• 分類號: C07K5/02;C07K1/00;A61K38/07;A61P25/00;A61P27/02;A61P25/28;A61P25/16;A61P21/00;A61P25/14;A61P27/06
• 代理公司: 北京清亦華知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11201
• 代理人: 趙天月

本發(fā)明公開了一種化合物，其為式I示的化合物或式I所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Cbz表示芐氧羰基，Bn表示芐基，Boc表示叔丁氧羰基。該化合物理化性質(zhì)穩(wěn)定，且與XJB?5?131相比水溶性提高，物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，且生物活性好，藥用劑量小，體內(nèi)穩(wěn)定性提高，生物利用度高，副作用小，靶向抗氧化性突出，能夠有效用于修復(fù)線粒體氧化損傷，預(yù)防或治療老年性黃斑病變等神經(jīng)退行性疾病。

優(yōu)先權(quán)信息

本申請請求2015年12月11日向中國國家知識產(chǎn)權(quán)局提交的、專利申請?zhí)枮?01510922167.8的專利申請的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，并且通過參照將其全文并入此處。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及化合物制備領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及一種新化合物(式I)及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

線粒體氧化損傷與神經(jīng)退行性疾病包括干性老年性黃斑病(Dry-AMD)，青光眼(Glaucoma)，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，阿爾茲海默癥(AD)，帕金森氏病(PD)，亨廷頓氏病(HD)等在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。其中，亨廷頓氏舞蹈病是一種大腦某些區(qū)域的神經(jīng)元日益衰弱的遺傳性疾病。通常在中年顯現(xiàn)疾病癥狀，包括肌肉協(xié)調(diào)能力喪失以及認(rèn)知能力下降。該疾病目前無法醫(yī)治。當(dāng)前，醫(yī)生只能給予患者抗抑郁藥或減輕運(yùn)動協(xié)調(diào)喪失的化合物，兩者均無法延緩疾病的進(jìn)程。

XJB-5-131是一種具有很好靶向性的線粒體抗氧化劑，具備良好的生物活性，且已有研究表明，XJB-5-131在創(chuàng)傷性腦損傷的神經(jīng)退行性的動物模型和亨廷頓氏病的動物模型中，顯示出明顯的療效，具備良好的臨床應(yīng)用前景(例如可參見：Nature Neuroscience2012,15(10),1407；Accounts of Chemical Research 2008,41(1),87；J.Am.Chem.Soc.2005,127,12460，通過參照將其全文并入本文)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出一種理化性質(zhì)穩(wěn)定，且與XJB-5-131相比具備更好的潛在生物活性及線粒體抗氧化性的化合物。

需要說明的是，本發(fā)明是基于發(fā)明人的下列工作而完成的：通過將XJB-5-131進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得眾多的類似物，然后對各類似物進(jìn)行一系列生物學(xué)研究及動物模型測試，以期篩選出生物活性好、靶向抗氧化性突出、理化性質(zhì)穩(wěn)定的新的線粒體抗氧化劑。結(jié)果，發(fā)明人篩選得到化合物(即式I所示化合物)，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，與XJB-5-131相比水溶性更高，晶型更加穩(wěn)定，且生物活性好，藥用劑量小，體內(nèi)生物利用度高，副作用小，靶向抗氧化性突出。進(jìn)而進(jìn)行動物模型實驗發(fā)現(xiàn)，化合物I能夠有效修復(fù)SD大鼠的眼部黃斑的損傷，阻止大鼠視網(wǎng)膜層細(xì)胞的凋亡，保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞，從而減輕大鼠的眼部癥狀。

因而，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該化合物為式I所示的化合物或式I所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

Cbz表示芐氧羰基，Bn表示芐基，Boc表示叔丁氧羰基。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物理化性質(zhì)穩(wěn)定，且與XJB-5-131相比水溶性高，易于結(jié)晶，物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，且生物活性好，藥用劑量小，體內(nèi)生物利用度高，副作用小，靶向抗氧化性突出，能夠有效用于修復(fù)線粒體氧化損傷，預(yù)防或治療包括干性老年性黃斑病(Dry-AMD)，青光眼(Glaucoma)，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，阿爾茲海默癥(AD)，帕金森氏病(PD)，亨廷頓氏病(HD)等神經(jīng)退行性疾病。