[發明專利]一種注射用合成油脂金屬殘留的脫除方法

有效

• 申請號: 201611125340.2
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN106748780B
• 公開（公告）日: 2019-09-13
• 發明（設計）人: 唐順之;許文東;關偉鍵;蔡鴻飛;袁誠;牟肖男;李繼榮;楊玉瓊;熊淑嫻;王小妹;王國財;江程;吳偉鋒
• 申請（專利權）人: 廣州白云山漢方現代藥業有限公司
• 主分類號: C07C67/48
• 分類號: C07C67/48;C07C67/56;C07C69/003
• 代理公司: 廣州市深研專利事務所 44229
• 代理人: 姜若天

本發明公開了一種注射用合成油脂金屬殘留的脫除方法，包括如下步驟：步驟1.將導氣裝置插入待處理合成油脂中，向合成油脂通入載氣，打開真空，攪拌，保持0.5~5小時；待處理完成后，停止加熱、停止通入載氣；步驟2.向步驟1所得油脂加入吸附劑1，攪拌0.5~5小時，過濾后加入吸附劑2，攪拌0.5~5小時，待吸附完成后，過濾，得到金屬殘留符合注射用要求的甘油三酸酯。本發明使用載氣脫除與吸附劑吸附的協同工藝，產生了出乎意料的去除殘留金屬的效果。所述注射用甘油三酸酯的金屬殘留標準為：重金屬不得超過0.001%；鉻不得超過0.000005%；銅不得超過0.00001%；鉛不得超過0.00001%；鎳不得超過0.00001%；錫不得超過0.00001%。

技術領域

本發明涉及注射用合成油脂的純化技術。

背景技術

注射用合成油脂，是為了滿足不同人群的特別生理需求所開發的特殊油脂。具體包括了中鏈甘油三酸酯、結構甘油三酸酯、富含ω-3甘油三酸酯等等，如注射用中鏈甘油三酸酯常被制備成中長鏈脂肪乳注射液(LCT/MCT)應用在腸外營養的治療中。需要腸外營養支持的病人，身體往往是較為虛弱的，LCT與MCT搭配成為LCT/MCT注射乳不僅滿足了病人快速功能的需求，也滿足了長鏈和必需脂肪酸的補充，MCT相對于長鏈甘油三酯(LCT)的優勢就在于，MCT到達組織器官后，馬上就被氧化供應能量，而LCT則轉化為儲存脂肪的形式再進行利用。結構甘油三酸酯(STG)則是單個甘油三酸酯分子中包含了中鏈脂肪酸和長鏈脂肪酸的一類合成油脂。富含ω-3甘油三酸酯是利用人工合成的方法將二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)加入到甘油三酸酯的分子中，以提高油脂的ω-3脂肪酸含量，賦予油脂的功能性。為滿足注射用甘油三酸酯的安全性要求，需要在各種合成后的甘油三酸酯進一步純化，去除雜質殘留。注射用的甘油三酸酯是原料藥，是制備靜脈脂肪乳的關鍵原料，其在中鏈脂肪酸比例、羥值(是甘油、甘油二酯、甘油單酯等含有羥基物質的殘留指標)、主成分、雜質與重金屬含量等方面都有嚴格的控制。

合成甘油三酸酯的一般工藝過程為：天然油脂經過水解、脂肪酸結構修飾、高溫蒸餾或分子蒸餾等技術進行提取富集得到脂肪酸，脂肪酸與甘油進行合成。而其中合成方法主要有化學合成法、酶合成法兩種，其中化學法又分為催化劑酯化法和無催化劑酯化法。由于酶合成法與無催化劑酯化法，都會產生較多(3％～8％)的副產物——甘油二酯與甘油單酯，因此使得關鍵指標羥值難以控制，嚴重影響其注射使用的安全性。同時，上述的這些副產物難以被一般蒸餾、水洗、過濾等工業常用方法所去除，必須通過分子蒸餾、柱色譜等復雜的工藝去除甘油二酯與甘油單酯。由于分子蒸餾設備投入大、維護費用高昂；柱色譜使用硅膠溶劑量巨大、效率低，所以使用分子蒸餾或柱色譜工藝去除甘油二酯、甘油單酯，將使得注射用甘油三酸酯產品的制造成本飆升，喪失市場競爭優勢。

使用催化劑的酯化法是制備化學合成甘油三酸酯的常用方法，特別是使用含金屬元素的催化劑(如金屬氧化物、金屬鹽、金屬荷載的固體超強酸等)可將酯化反應完全程度提高至95％左右，同時縮短酯化反應時間。通過提高酯化反應的完全程度，減少甘油二酯、甘油單酯的含量。中國專利CN104203896A使用了多種金屬氧化物、金屬鹽作為催化劑制備得到高純度的中鏈甘油三酸酯；中國專利CN104988190A使用了金屬荷載的固體超強酸對其結構甘油三酸酯進行催化。但使用含金屬元素的催化劑難免會造成金屬元素的殘留，金屬殘留量含量往往會超過1mg/kg，在反應的過程中這些金屬元素轉化為可溶的狀態進入到甘油三酯中，使得產品金屬含量急劇上升。金屬元素對人體健康有重大的影響，尤其是重金屬元素，常見的包括：銅、鉛、鋅、鐵、鈷、鎳、錳、鎘、汞、鋯、鎢、鉬、金、銀等，其均能對心肝腎腦等重要器官造成嚴重的損傷，危急生命，如：各種重金屬導致的肝腎損傷、鉛導致的先天智力低下、錳導致的甲亢、鋯導致的免疫功能紊亂等。除此之外，一旦攝入過多其它金屬元素(鎂、鋁、鈣、鉻等)也會導致人體嚴重的疾病，如：鈣過多可導致心臟驟停、鋁導致老年癡呆等。而且，金屬元素的過多殘留也會加速油脂的氧化，嚴重影響注射用油脂產品的質量穩定性。