[發明專利]波羅蜜中的異戊烯基黃酮類化合物及其抗骨質疏松新用途

有效

• 申請號: 201611121377.8
• 申請日: 2016-12-07
• 公開（公告）號: CN106588947B
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發明（設計）人: 任剛;翟曉曉;袁金斌;元文君;曾金祥;蔣偉;肖川云
• 申請（專利權）人: 江西中醫藥大學
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;C07D311/78;A61K31/352;A61P19/10;C07D493/14;C07D493/04;C07D311/30;C07D311/40
• 代理公司: 南昌洪達專利事務所 36111
• 代理人: 劉凌峰

本發明涉及一類異戊烯基黃酮類化合物，以及他們在制備抗骨質疏松藥物中的應用。本發明從?？撇_蜜屬植物波羅蜜Artocarpus heterophyllus中分離了7個異戊烯基黃酮類化合物，分別是5'?hydroxycudraflavone A、artochamin B、artelastoxanthone、artoindonesianin Q、kuwanon T、artoheteroid A和artoheteroid B?；钚詼y試表明，本發明所述的化合物對骨質疏松癥的重要治療靶點—組織蛋白酶K具有較強的抑制活性，其IC₅₀為0.88~93.9 mM，可進一步用于制備治療骨質疏松癥的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及藥物新應用，具體涉及波羅蜜中的異戊烯基黃酮類化合物在制備治療骨質疏松癥藥物中的新應用。

背景技術

骨質疏松癥(Osteoporosis，OP)是以骨微觀結構退化、脆性增加和易發生骨折為特征的一種全身性骨骼疾病。隨著人類壽命延長和老齡化社會的到來，OP的發生率正逐年上升。據流行病學資料統計，OP的發生率已占全球中老年人口總數的10％，已成為嚴重威脅中老年人健康的常見、多發病。我國老年人口數居世界首位，現有OP患者9000萬，占總人口的7.01％，預計到2050年將增加到2.12億，那時全世界一半以上的骨質疏松性骨折將發生在亞洲，絕大部分在我國。因此，如何有效的治療OP，預防脆性骨折的發生，已經成為醫學界亟待解決的問題。

現代醫學認為，OP是骨代謝過程中骨吸收和骨形成的偶聯出現了失衡，導致人體內的鈣磷代謝不平衡、骨密度逐漸減少，從而引發的臨床癥狀。組織蛋白酶K(Cathepsin K，CatK)是一種大量表達于破骨細胞中的半胱氨酸蛋白酶，對占骨基質95％的I型膠原、骨橋接素和骨連接素具有最強的降解能力，在破骨細胞介導的骨吸收機制中扮演了關鍵的角色。動物實驗及臨床研究均證實，CatK抑制劑可以有效抑制骨吸收。因此，近年來CatK被確認為治療OP的一個重要分子靶標，以該酶為靶點的抗OP新藥篩選研究已成為新藥研究領域的熱點之一。

從天然藥物中分離鑒定結構新穎、活性顯著的天然產物一直是新藥發現的主要途徑之一。波羅蜜又名“樹波羅”、“木波羅”、“牛肚子果”等，為?？撇_蜜屬植物，在我國華南各省及臺灣地區有廣泛栽培。波羅蜜在民間有多重藥用用途，如治療貧血、哮喘和皮膚病、緩解抽搐和潰瘍、鎮靜、抗梅毒、驅蟲等，但是在治療骨質疏松癥方面的應用未見文獻報道。在本課題組的的前期活性篩選中，波羅蜜根的95％乙醇提取物對人源CatK表現了較強的抑制活性。因此，本發明擬對該活性提取物進行深入的研究，以前發現其中的CatK抑制劑，為針對CatK靶點的抗骨質疏松藥物研究與開發提供基礎。

發明內容

本發明的目的是提供具有CatK抑制活性的物質，為針對CatK靶點的抗骨質疏松藥物的研究與開發提供物質基礎。具體涉及波羅蜜中提取的7個異戊烯基黃酮類化合物：5′-hydroxycudraflavone A、artochamin B、artelastoxanthone、artoindonesianin Q、kuwanon T、artoheteroid A和artoheteroid B。其中，artoheteroid A和artoheteroid B是未見文獻報道的新化合物。

本發明的進一步目的是提供上述異戊烯基黃酮類化合物在制備治療骨質疏松癥藥物中的新用途。

本發明所述的7個異戊烯基黃酮類化合物具有如下所示的化學結構：

本發明所述化合物通過下述方法制備：