[發明專利]一種奧貝膽酸的制備方法

有效

• 申請號: 201611120492.3
• 申請日: 2016-12-08
• 公開（公告）號: CN106749468B
• 公開（公告）日: 2019-01-29
• 發明（設計）人: 曹建華;國晶
• 申請（專利權）人: 青州市欣泰生物制品有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;吳愛琴

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種奧貝膽酸的制備方法。所述方法為：以豬去氧膽酸HDCA為起始原料依次經過酯化反應、氧化反應、羥基保護反應、與乙基溴化鋅或二乙基鋅試劑反應、脫水反應、氧化反應、還原反應以及脫除羥基和羧基保護的反應得到奧貝膽酸。本發明方法不僅可以解決原材料問題，而且可以避免強堿性和高溫等苛刻反應條件，大大提高了奧貝膽酸的合成效率，從而提供了一種副產物少，操作簡便，反應條件溫和，成本低廉，適于大規模生產奧貝膽酸的新制備方法。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種奧貝膽酸的制備方法。

背景技術

奧貝膽酸(如化學式I所示)是一種半合成鵝去氧膽酸衍生物，己被證明是高活性的法尼醇X受體激動劑。用于治療門靜脈血壓過高以及肝臟疾病，包括原發性膽汁肝硬化、膽汁酸腹瀉、未酒精性脂肪性肝炎。奧貝膽酸是通過激活FXR受體發揮作用，FXR是一種核受體，主要在肝臟、腸、腎臟中表達，它能調節與膽汁酸、脂肪和糖代謝相關基因的表達，還能調節免疫反應。激活FXR能夠抑制膽汁酸合成，預防膽汁酸過度積累導致的毒性反應。

WO2002072598首次公開了奧貝膽酸的制備方法，該方法以鵝去氧膽酸的選擇性氧化物3α-羥基-7-羰基-5β-膽烷酸為起始原料經過4步反應制得奧貝膽酸。由于用碘乙烷直接烷基化的選擇性差和收率過低，難以實現放大生產。

WO2006122977、WO2016045480雖然對以上合成工藝進行了改進，但仍是以鵝去氧膽酸為起始原材料料經過復雜的化學反應制備奧貝膽酸，該方法總收率低，成本較高。

CN101203526同樣以CDCA的選擇性氧化物3α-羥基-7-羰基-5β-膽烷酸為起始原料，經過7步反應制得奧貝膽酸，工藝路線長，產品收率低，成本較高。

綜上所述，目前制備奧貝膽酸的方法均局限于使用鵝去氧膽酸為起始原料，而鵝去氧膽酸資源有限，其市場價格逐年升高，造成以鵝去氧膽酸為原料的合成路線成本居高不下。

發明內容

針對現有奧貝膽酸合成方法的原材料局限性，本發明提供了一種以豬去氧膽酸(HDCA)為起始原料制備奧貝膽酸的方法。

本發明所提供的奧貝膽酸的制備方法，按照圖1所示的合成路線進行，包括下述步驟：

1)以豬去氧膽酸(HDCA)為起始原料經過酯化反應得到式II所示化合物；

式II中，R₁可為取代或未取代的C1-C10的直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C2-C10的直鏈或支鏈烯基或炔基、取代或未取代的C3-C8的環狀烷基、取代或未取代的C5-C10的芳基或雜芳基、(C1-C8烷基或芳基)₃硅烷基，優選C1-C6的直鏈或支鏈烷基，更優選C1-C4的直鏈或支鏈烷基，具體可為甲基或乙基；

2)使得式II所示化合物發生氧化反應得到式III所示化合物；

式III中，R₁同式II中R₁的定義；

3)使得式III所示化合物進行羥基保護反應得到式IV所示化合物；