[發(fā)明專利]一種西他沙星二水合物晶型、制備方法及其組合物片劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611112671.2
• 申請日: 2016-12-06
• 公開（公告）號: CN106749174B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 劉新泉;王超;孫運貝
• 申請（專利權）人: 山東裕欣藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4709;A61K9/20;A61P31/04
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域。具體地說，本發(fā)明涉及西他沙星二水合物晶型、制備方法及其組合物片劑。本發(fā)明所提供的西他沙星二水合物晶型，制備方法包括溶解、析晶的步驟。本發(fā)明還提供含該結晶的組合物，由西他沙星二水合物結晶有效成分包括以下重量比例的組份：西他沙星二水合物32?33％、甘露醇38?39％、淀粉19?20％、羥丙基纖維素6?7％、羥丙基甲基纖維素1.3?1.4％、硬脂酸鎂0.9?1％；制作上述西他沙星片的方法，包括粉碎過篩、制粒、干燥、整粒、總混、壓片等步驟。根據(jù)本發(fā)明所制得的西他沙星片與現(xiàn)有技術相比，溶出度及生物利用度提高。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地說，涉及一種西他沙星二水合物晶型、制備方法及其組合物片劑。

背景技術

西他沙星(sitafloxacin)，化學名為7-[(7S)-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，是日本第一制藥公司研發(fā)的氟喹諾酮類抗菌藥物，臨床用其3/2水合物。西他沙星是一種新型口服、具有廣譜抗菌活性的N-1-氟環(huán)丙基新型喹諾酮類抗菌藥，對需氧性或厭氧性革蘭陽性菌及革蘭陰性菌、支原體屬及衣原體屬等具有廣譜抗菌作用。西他沙星化合物具有三個手性碳原子，其具有1個對映異構體和6個非對映異構體，確定其藥用的化合物的絕對構型對于保證用藥安全具有重要意義。

目前文獻報道了西他沙星的五種不同晶型[Int.J.Pharm.,2010,402,110-116],其中包括無水物α，β型、1/2水合物、1水合物和3/2水合物，其藥用的晶型為3/2水合物，即7-[7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸3/2水合物。但是，由于西他沙星極難溶于水，采用現(xiàn)有晶型制得的片劑，口服后在體內溶解緩慢，而且難以達到完全溶解，導致藥物的生物利用度降低，不能取得理想的抗菌效果。本領域技術人員意外發(fā)現(xiàn)，采用西他沙星二水合物制得的新晶型，添加適宜的輔料制成片劑，驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制得的片劑，溶出度及生物利用度提高，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種西他沙星二水合物晶型。

本發(fā)明的第二個目的在于提供一種西他沙星二水合物晶型的制備方法，該方法工藝簡單，操作簡便，采用該方法制備的西他沙星二水合物結晶穩(wěn)定性好。

本發(fā)明的又一目的在于提供一種含有本發(fā)明所述的西他沙星二水合物晶型或采用本發(fā)明所述方法制得的西他沙星二水合物晶型制成片劑組合物及其制備方法，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用西他沙星二水合物晶型制得的片劑，改善了藥物溶出度，提高了生物利用度。

為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

一種式(I)所示西他沙星二水合物晶型的化合物，其中，

優(yōu)選地，本發(fā)明提供的西他沙星二水合物晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.7°、5.3°、10.3°、11.5°、15.3°、16.8°、17.7°、19.8°、21.7°、24.8°、27.6°、30.6°、34.1°、和39.8°處顯示有特征衍射峰。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供的西他沙星二水合物晶型使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發(fā)明的第二個目的通過如下技術方案實現(xiàn):

一種權利要求1所述的西他沙星二水合物晶型的制備方法，包括如下步驟：

1)將西他沙星粗品溶于無水乙醇、無水丙酮和去離子水中，加熱回流，得溶液A；

2)降溫至40℃～50℃，加入活性炭，攪拌30min，過濾，得到溶液B，降溫至20～25℃析晶1h，養(yǎng)晶3～12小時；