[發明專利]酰胺類化合物及該化合物制備富馬酸沃諾拉贊的方法

在審

• 申請號: 201611104868.1
• 申請日: 2016-12-05
• 公開（公告）號: CN108148044A
• 公開（公告）日: 2018-06-12
• 發明（設計）人: 李建其;劉育;余倩盈;姚凱;陳華
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D207/34;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

本發明公開了一種酰胺類化合物及該化合物制備富馬酸沃諾拉贊的方法，酰胺類化合物所述式(5)所示化合物，可用于制備富馬酸沃諾拉贊。本發明的有益效果為：反應中避免使用二異丁基氫化鋁，釕催化劑，雷尼鎳等昂貴試劑，降低制備成本。使用胺酯交換和酰胺還原反應，反應選擇性較高，中間體純度高，避免已報道的富馬酸沃諾拉贊制備方法的缺陷和不足，總收率高于已報道路線，達30％以上更適于工業化生產。酰胺類化合物結構如下。

技術領域

本發明涉及抗胃酸藥物富馬酸沃諾拉贊的制備方法。

背景技術

富馬酸沃諾拉贊(Vonoprazan fumarate，TAK-438，1)，化學名5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯富馬酸鹽，是由日本武田制藥(Takeda)研發的鉀離子競爭性酸阻滯藥(P-CAB)，于2014年12月在日本首次上市，商品名為Takecab。1是一種可逆型質子泵抑制劑，通過抑制K⁺與H⁺-K⁺-ATP酶(質子泵)的結合，對胃酸分泌發揮提前終止和強勁、持久的抑制作用，臨床上對糜爛性食管炎、幽門螺桿菌感染、十二指腸潰瘍及胃潰瘍等胃酸相關性疾病具有良好的療效。

富馬酸沃諾拉贊，化學結構如式(1)：

目前，國內外已公開該化合物的制備方法如下：

(1)WO2010098351中公開了一種5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽(1)的制備方法。

具體步驟以5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲酸乙酯為原料，經二異丁基氫化鋁還原后再用釕催化劑催化氧化得醛基衍生物，然后與吡啶-3-磺酰氯發生親核取代反應生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再與甲胺醇溶液經還原氨化反應，最后與富馬酸成鹽得5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽。該方法中使用的二異丁基氫化鋁和釕催化劑價格極其昂貴，還原氨化反應會產生二取代雜質二[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲基]甲胺(2)，后處理中很難除去。反應路線如下：

二[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲基]甲胺，化學結構如下：

(2)WO2010098351中還公開了另一種5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽(1)的制備方法。

具體步驟以5-(2-氟苯基)吡咯-3-腈為原料，用雷尼鎳催化氫化，然后與吡啶-3-磺酰氯發生親核取代反應生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再與甲胺醇溶液經還原氨化反應，最后與富馬酸成鹽得5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽。該方法中使用雷尼鎳價格昂貴危險性高，還原氨化反應會產生二取代雜質(7)，后處理中很難除去。反應路線如下：

(3)CN105085484中公開了一種5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽(1)的制備方法。

具體步驟以5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲酸乙酯為原料，先與甲胺進行還原胺化，再經叔丁氧羰基保護胺基，然后與吡啶-3-磺酰氯發生親核取代反應，最后脫保護基、與富馬酸成鹽得終產品。此法反應路線較長，需經叔丁氧羰基保護胺基后再脫保護，步驟繁瑣，原子經濟性差。反應路線如下：