[發(fā)明專利]通過口服殺寄生物劑全身治療吸血和耗血寄生物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611102662.5
• 申請日: 2009-09-30
• 公開（公告）號: CN107041887A
• 公開（公告）日: 2017-08-15
• 發(fā)明（設計）人: R·H·約翰遜;D·I·赫普勒;K·G·帕爾瑪;W·R·卡姆普貝爾
• 申請（專利權）人: 拜耳醫(yī)藥保健公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K31/415;A61P33/10;A61P33/14
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 張全信,董志勇

本申請是分案申請，原申請的申請日為2009年9月30日、申請?zhí)枮?00980139339.7(PCT/US2009/059111)、發(fā)明名稱為“通過口服殺寄生物劑全身治療吸血和耗血寄生物”。

技術領域

本發(fā)明涉及口服殺寄生物劑。更具體地，本發(fā)明涉及將殺寄生物劑如新煙堿類(neonicotinoid)施用到哺乳動物以治療體外吸血和耗血寄生物以及某些體內吸血或耗血寄生物。

背景技術

除了昆蟲生長調節(jié)劑氯芬奴隆(虱螨脲，lufenuron)，控制哺乳動物中外寄生物的市場長期由局部(外部)施用的組合物占主導。后者包括兩種最暢銷的用于控制蚤和蜱的局部(外部)產品，對蚤(而不是蜱)有效力的(吡蟲啉，imidacloprid)，其銷售用于在狗和貓上使用，以及對蚤、蜱和疥螨有效力的(氟蟲腈，fipronil)，其也銷售用于在狗和貓上使用。相對低口服劑量的吡蟲啉和氟蟲腈都是有毒的。已知口服氟蟲腈控制蚤時導致嘔吐，而吡蟲啉對抗目標寄生物的口服效力則未見報道。確實，即使當局部施用時，據報道單獨的吡蟲啉對蜱具有很小的作用或沒有作用。相反，需要另外的與吡蟲啉混合的活性劑，如在產品中使用的撲滅司林(卞氯菊酯，permethrin)，其對蜱有一些效力。

盡管這些產品在局部施加時至少對蚤有效力，但是施用途徑增加了關于該活性化合物對人的潛在毒性作用的擔憂。對兩種產品而言，一般建議人們在施加后幾個小時不接觸給藥部位。就家庭寵物的治療而言，對于這一建議的依從可能是困難的，尤其對兒童來說。此外，用于這些局部產品的載體常常包括蠟、油或其它鋪展劑(擴展劑，spreading agent)，因此保留在被治療動物的皮膚上持續(xù)足以引起環(huán)境污染或玷污危險的時間長度。此外，含有這些活性劑的某些產品包括對其它物種有毒的其它劑。例如，撲滅司林適于在狗中使用但對貓來說是潛在致死的，這使得在多物種環(huán)境中局部使用這些產品問題多多。

因此，期望提供用于控制目標寄生物的口服可遞送化合物。尤其期望提供易于消耗劑型的這樣的化合物。

發(fā)明內容

本發(fā)明部分地基于以下意外發(fā)現(xiàn)：當以相對低的亞毒性劑量口服施用時，吡蟲啉快速且全面地全身殺死哺乳動物的吸血和耗血寄生物(“目標寄生物”)，并且能夠在不存在其它殺寄生物劑的情況下如此進行。

因此，本發(fā)明提供藥學上可接受的殺寄生物的吡蟲啉組合物，其用于口服遞送至哺乳動物以控制目標寄生物。本發(fā)明的殺寄生物的組合物可以被配制為任何合適的口服形式；例如，可咀嚼治療劑。

在本發(fā)明的實施方式中，目標寄生物是成體蚤、成蜱或蜱若蟲。在本發(fā)明進一步的實施方式中，目標寄生物是蚤或蜱幼蟲或卵。

在本發(fā)明進一步的實施方式中，目標寄生物是蚤，并且以10mg/kg或更少的單劑量水平提供吡蟲啉，低至約0.25mg/kg的劑量足以在給藥的1-24小時內消除被治療動物的感染。任選地，可以以相同或更高的劑量(高至10mg/kg)重復給藥以控制或防止再次感染。

在本發(fā)明進一步的實施方式中，目標寄生物是蜱、蜱若蟲或蜱卵，并且以30mg/kg或更少的單劑量水平提供吡蟲啉，低至約3.0mg/kg的劑量足以在給藥的1-72小時內消除被治療動物的感染。任選地，可以以相同或更高的劑量(直至30mg/kg)重復給藥以控制或防止再次感染。

在本發(fā)明本方面進一步的實施方式中，每當需要時，口服施用吡蟲啉組合物以控制寄生物。可以合理地期望，所有成蜱和蜱若蟲的至少約60％將在施用根據本發(fā)明的單劑量后1-24小時內被殺死，所有成體蚤的約100％將在施用根據本發(fā)明的單劑量后1-24小時內被殺死。

本發(fā)明進一步涉及當以對被治療動物而言是亞毒性的劑量口服給藥時，氟蟲腈作為口服殺寄生物劑的使用，當以某些口服劑量形式提供時，氟蟲腈快速、全面且不致嘔吐地殺死目標寄生物。因此，本發(fā)明提供藥學上可接受的氟蟲腈組合物，其用于口服遞送至哺乳動物以控制目標寄生物。

在本發(fā)明本方面另一實施方式中，目標寄生物是成體蚤、成蜱或蜱若蟲。在本發(fā)明進一步的實施方式中，目標寄生物是蚤或蜱幼蟲或卵。

在本發(fā)明本方面進一步的實施方式中，存在于藥物組合物中的殺寄生物劑是氟蟲腈，沒有使所述化合物衍生或改性。在本實施方式的另一方面，該氟蟲腈活性劑是藥物組合物中存在的唯一的殺寄生物劑。

在本發(fā)明進一步的實施方式中，目標寄生物是吸血的或耗血的蠕蟲(helminthes)。

具體實施方式