[發(fā)明專利]一種沙格列汀中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611100917.4
• 申請日: 2016-12-05
• 公開（公告）號: CN106748965B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 牟安卿;宗乾收;劉倩;曹乾秀;蔣亞文;包琳;張新克
• 申請（專利權(quán)）人: 嘉興學(xué)院
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;B01J31/22
• 代理公司: 山東博睿律師事務(wù)所 37238
• 代理人: 常銀煥

本發(fā)明公開了一種沙格列汀中間體的制備方法，即(1S,3S,5S)?3?(氨基羰基)?2?氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷?2?甲酸叔丁酯的制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，包括如下步驟：在二氯甲烷溶劑中，手性催化劑作用下，(S)?1?N?叔丁氧羰基?2,3?二氫?2?吡咯甲酰胺進行Simmons?Smith環(huán)丙烷化制備(1S,3S,5S)?3?(氨基羰基)?2?氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷?2?甲酸叔丁酯，反應(yīng)溫度為?30～40℃，反應(yīng)時間為1～48h。本發(fā)明具有路線短、操作簡便、無污染和易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點，是一種非常經(jīng)濟、簡便的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種沙格列汀中間體的制備方法，即(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制備方法。

背景技術(shù)

(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(CAS號：361440-67-7)是合成治療糖尿病手性藥物沙格列汀(商品名為Onglyza)的重要中間體，其化學(xué)式如下：

沙格列汀產(chǎn)品由百時美施貴寶公司上市。該藥物的重要優(yōu)勢是使用方便，不良反應(yīng)少，低血糖風(fēng)險低和不引起體重增加，具有很好的市場前景(chemical review，2011,111,6557-6602.)。

(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的合成一般采用(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯為原料(如反應(yīng)式1，國際專利PCTInt.Appl.,2005106011,10 Nov 2005)，通過與二乙基鋅和氯碘甲烷反應(yīng)引入手性三元環(huán)，產(chǎn)生的順反異構(gòu)體比例大概為1:1，接著通過甲胺水溶液反應(yīng)，分離出所需要的順式結(jié)構(gòu)，再通過兩步反應(yīng)得到目前產(chǎn)物。該路線使用易自燃的二乙基鋅和價格比較貴的氯碘甲烷，最大的缺點是生成1:1的順反結(jié)構(gòu)，造成原料的利用率只有50％。另外，該專利中也報道了(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺為原料直接與二乙基鋅和碘甲烷反應(yīng)制備(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(如反應(yīng)式2)。同樣該路線的缺點是使用易自燃的二乙基鋅和價格比較貴且毒性很大的碘甲烷，最大的缺點也是生成1:1的順反結(jié)構(gòu)，造成原料的利用率只有50％。

反應(yīng)式1：

中國專利報道了一種沙格列汀中間體的制備方法(201310124347.2)(如反應(yīng)式3)，但路線太長，順反異構(gòu)比例為1:1。

反應(yīng)式3：

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡便、反應(yīng)條件溫和、成本低、產(chǎn)品得率高的沙格列汀中間體即(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種沙格列汀中間體的制備方法，包括如下步驟：在二氯甲烷溶劑中，手性催化劑作用下，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酰胺進行Simmons-Smith環(huán)丙烷化制備(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，反應(yīng)溫度為-30～40℃，反應(yīng)時間為1～48h，該反應(yīng)式如下：

所述手性催化劑為1,8-二氮雜萘雙席夫堿衍生物，結(jié)構(gòu)如下：

其中，R為鄰、間或?qū)ξ坏姆⒙取濉洹⒓谆⒁一惐⒓籽趸⒁已趸虍惐趸?/p>

本發(fā)明還具有以下附加技術(shù)特征：