[發明專利]一種布美他尼的合成方法

有效

• 申請號: 201611099064.7
• 申請日: 2016-12-04
• 公開（公告）號: CN106748906B
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 張奉志
• 申請（專利權）人: 棗莊市潤安制藥新材料有限公司
• 主分類號: C07C303/40
• 分類號: C07C303/40;C07C311/39
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種布美他尼的合成方法，具體步驟為：向反應器中加入3?氨基?4?苯氧基?5?磺酰胺苯甲酸和正丁醇，室溫攪拌后加入路易斯酸催化劑，反應2?10小時，反應結束后經過后處理得到布美他尼純品。該方法反應步驟短，反應時間短、效率高，產品的收率和純度較高，反應條件溫和，對設備無腐蝕性，適宜工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種藥物的合成方法，尤其涉及一種布美他尼的合成方法。

背景技術

布美他尼(bumetanide)俗稱利尿胺，化學名稱為3-正丁胺基-4-苯氧基5-氨磺酰基苯甲酸(3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoicacid), 布美他尼是不含汞的非苯駢噻嗪類高效、低毒新型利尿劑;其利尿效果比速尿高40 倍;用于治療乙肝性水腫，口服劑量為1 ～ 2 mg/d , 是速尿的1/40 。

現有技術中存在多種合成布美他尼的方法，例如通過下式進行合成：

此方法采用的催化劑為硫酸，由于硫酸具有強腐蝕性，因此需在復雜的脫水設備中進行，并且該反應的時間長，后處理繁瑣，對環境污染大，反應的收率也較低，在40%~50%之間，不適用于工業化生產中。

此外，專利文獻CN101591276A公開了一種布美他尼的合成方法，該方法通過3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸與正丁醛為原料，在三鹵化硼乙醚的存在下，制備得到3-丁基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸，然后用鈀碳催化3-丁基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸加氫即得布美他尼產品。然而，該方法需要通過兩步反應，反應過程復雜，步驟繁瑣；同時該反應需使用鈀碳催化劑、氮氣保護以及氫氣加壓，對反應環境和設備的要求高。

專利WO2012154728A1也公開了布美他尼的合成方法，該方法是通過3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸與氘代的正丁醛為原料，然后與氘代氫氣/Pd/C或NaCNBD₃反應制備得到相應的產品，然而上述方法同樣需要通過兩步反應，反應過程復雜，步驟繁瑣，并且使用的氘代試劑價格昂貴，不適宜工業化生產。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的提供一種布美他尼的合成方法，該方法反應步驟短，反應時間短、效率高，產品的收率和純度較高，反應條件溫和，對設備無腐蝕性，適宜工業化生產。

本發明采用的技術方案是：

一種布美他尼的合成方法，其特征在于具體步驟為：向反應器中加入3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸和正丁醇，室溫攪拌后加入路易斯酸催化劑，反應2-10小時，反應結束后經過后處理得到布美他尼純品。

進一步的，所述的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸和正丁醇的質量體積比為1:5-20，所述的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸與路易斯酸催化劑的摩爾比為1:0.05-0.5，優選為1:0.1-.02。

進一步的，所述的路易斯催化劑為四氯化錫、三氯化鐵、三氟化硼乙醚，氯化銅中的一種或多種。

進一步的，所述的路易斯催化劑為三氯化鐵和三氟化硼乙醚復合催化劑，其中三氯化鐵和三氟化硼乙醚的摩爾比1: 0.5-2。

進一步的，所述的反應的時間為4-6小時。

進一步的，所述的后處理過程為停止攪拌，將反應液蒸去大部分正丁醇后，加入氫氧化鈉溶液和乙醇加熱回流30分鐘，然后加入濃鹽酸調節pH到8-8.2，冷卻、靜置、抽濾，抽濾后，濾餅再加水并加熱溶解，加入活性炭脫色后，熱濾后冷卻析出鈉鹽，抽濾后加水加熱溶解，再加入濃鹽酸酸化至pH2-3，冷卻，抽濾，水洗、烘干得到布美他尼純品。

有益效果：