[發明專利]一種靶向HER2的新型多肽放射性藥物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201611095338.5
• 申請日: 2016-12-02
• 公開（公告）號: CN106581700B
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發明（設計）人: 王凡;董誠巖;胡志遠;史繼云;賈兵;王子華;李立強;吳越;劉昭飛;趙慧云
• 申請（專利權）人: 北京大學;國家納米科學中心;中國科學院生物物理研究所
• 主分類號: A61K51/02
• 分類號: A61K51/02;A61K51/08
• 代理公司: 北京國林貿知識產權代理有限公司 11001
• 代理人: 鄭俊彥

本發明提供了一種靶向HER2的新型多肽放射性藥物及其制備方法和應用，所述靶向HER2的新型多肽放射性藥物包括HYLF8多肽和放射性核素99mTc，所述HYLF8多肽是將多肽YLFFVFER與雙功能螯合劑HYNIC連接，即HYNIC?YLFFVFER；所述放射性核素99mTc通過雙功能螯合劑HYNIC標記所述HYLF8多肽，即得到所述靶向HER2的新型多肽放射性藥物，即99mTc?HYLF8，所述靶向HER2的新型多肽放射性藥物為無色透明液體針劑。

技術領域

本發明涉及腫瘤診斷放射性藥物，特別涉及一種靶向HER2的新型多肽放射性藥物及其制備方法和應用。

背景技術

在全世界范圍內，乳腺癌仍然排在婦女常見腫瘤的第一位，死亡率位于第二位。目前，乳腺癌常規的臨床診斷方法包括乳腺X線攝影、彩超和MRI。這些影像學方法與乳腺組織活檢相比，具有無創的優點，但是也面臨著準確率低、缺乏特異性、無法提供分子水平信息等缺點。作為分子影像學的重要模態，PET和SPECT已在臨床上得到廣泛的應用。它們的特點是靈敏度高，并且可以準確定量并提供腫瘤相關分子水平信息。目前，在臨床上25%~30%的乳腺癌患者腫瘤細胞都存在HER2蛋白的高表達。HER2的高表達往往預示著具有高轉移風險、腫瘤分化差以及預后不佳。隨著對HER2研究的深入，針對HER2的分子靶向治療成為乳腺癌治療研究的重要方向。曲妥珠單抗（赫賽汀，trastuzumab）是全球第一個被批準應用于臨床的HER2特異性人源化單克隆抗體。Trastuzumab能特異性作用于乳腺癌細胞表面的HER2受體，并誘導免疫細胞殺傷腫瘤，對正常細胞的殺傷較小，具有高親和力和靶向性，是乳腺癌分子靶向治療的代表性藥物。然而，并不是所有的患者均對Trastuzumab的治療有響應，僅有小部分的乳腺癌病人能從治療中獲益。更為嚴重的是，大多數的乳腺癌患者最終會在Trastuzumab治療過程中產生耐藥，而Trastuzumab免疫治療的費用昂貴、周期長。因此，建立新型的乳腺癌HER2靶向核醫學影像方法對于準確地篩選病人、精確地監測療效、合理地安排治療方案、有效地進行預后評價以最終實現個體化治療具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種靶向HER2的新型多肽放射性藥物，該藥物通過雙功能螯合劑將放射性核素99mTc標記到HYLF8多肽分子上，在體內標記藥物通過HYLF8多肽的靶向作用濃聚到腫瘤部位，利用核醫學的單光子斷層顯像技術，對HER2陽性腫瘤進行顯像診斷。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種靶向HER2的新型多肽放射性藥物，包括HYLF8多肽和放射性核素99mTc，所述HYLF8多肽是將多肽YLFFVFER與雙功能螯合劑HYNIC連接，即HYNIC-YLFFVFER；所述放射性核素99mTc通過雙功能螯合劑HYNIC標記所述HYLF8多肽，即得到所述靶向HER2的新型多肽放射性藥物，即99mTc-HYLF8，所述靶向HER2的新型多肽放射性藥物為無色透明液體針劑。

所述的靶向HER2的新型多肽放射性藥物的制備方法，包括以下步驟：

a、HYNIC-YLFFVFER的制備

將SBz-HYNIC和Fmoc-YLFFVFER多肽溶于DMF中，用DIEA(N,N-二異丙基乙胺)調節pH值至8.5-9.0，室溫攪拌過夜；加入哌啶使終濃度為20%，室溫反應10分鐘，得到的產品經YMC-Pack ODS-A半制備柱HPLC分離純化，收集目標物的餾分，合并收集液并凍干，得到所述的HYLF8線性多肽，即HYNIC-YLFFVFER；

b、99mTc-HYLF8的制備