[發明專利]一種isoDGR多肽放射性藥物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201611095315.4
• 申請日: 2016-12-02
• 公開（公告）號: CN106492237B
• 公開（公告）日: 2018-03-02
• 發明（設計）人: 王凡;史繼云;趙海濤;賈兵
• 申請（專利權）人: 中國科學院生物物理研究所;北京大學;佛山瑞迪奧醫藥有限公司
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K51/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京國林貿知識產權代理有限公司11001
• 代理人: 鄭俊彥

1.一種isoDGR多肽放射性藥物，包括isoDGR多肽和放射性核素^99mTc，其特征在于：所述isoDGR多肽是D-苯基甘氨酸-異型天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸-D-型精氨酸五元環肽序列，所述放射性核素^99mTc通過雙功能螯合劑HYNIC標記所述isoDGR多肽，所述isoDGR多肽放射性藥物為無色透明液體針劑。

2.一種如權利要求1所述的isoDGR多肽放射性藥物的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括以下步驟：

1）HYNIC-c(phg-isoDGRk)的制備

將isoDGR多肽溶于pH為9.0的混合液中得到混合液A，所述混合液為0.1 M NaHCO₃與0.1 M Na₂CO₃按9:1混合所得，再將HYNIC-NHS溶于DMF中得到混合液B；將混合液A和混合液B混合，置于30 ℃振蕩器上反應24小時，反應過程中通過HPLC檢測反應進程，當反應物isoDGR多肽反應完全后，產品經YMC-Pack ODS-A C18 半制備柱HPLC分離純化，收集目標物的餾分，合并收集液并凍干，即得到所述HYNIC-c(phg-isoDGRk)；

2）^99mTc-HYNIC- c(phg-isoDGRk)的制備

配制含三苯基膦三磺酸鈉、三羥甲基甘氨酸、琥珀酸二鈉、琥珀酸和HYNIC- c(phg-isoDGRk) 的混合液500 mL于10 mL西林瓶中，加入1.0-1.5 mL的Na^99mTcO₄溶液，100℃水浴加熱西林瓶反應20-25分鐘，待反應結束后室溫冷卻10分鐘，即制成isoDGR多肽放射性藥物，經放射性HPLC質控分析放化純。

3.根據權利要求2所述的isoDGR多肽放射性藥物的制備方法，其特征在于：所述步驟2）中所述含三苯基膦三磺酸鈉、三羥甲基甘氨酸、琥珀酸二鈉、琥珀酸和HYNIC- c(phg-isoDGRk)的混合液中，各物質的含量為：

三苯基膦三磺酸鈉5.0 mg

三羥甲基甘氨酸6.5 mg

琥珀酸二鈉38.5 mg

琥珀酸12.7 mg

HYNIC- c(phg-isoDGRk) 20 μg。

4.根據權利要求2所述的isoDGR多肽放射性藥物的制備方法，其特征在于：步驟1）所述通過HPLC檢測反應的方法為：使用安捷倫1260 Infinity HPLC系統配備YMC-Pack ODS-A C18分析柱，梯度淋洗35分鐘，流速1 mL/min，其中流動相A為含0.05% TFA的去離子水，B為含0.05% TFA的乙腈，淋洗梯度設定為起始時100% A和0% B，25分鐘時50% A和50% B，30分鐘時0% A和100% B，35分鐘時100% A和0% B。

5.根據權利要求2所述的isoDGR多肽放射性藥物的制備方法，其特征在于：步驟1）所述半制備柱HPLC分離純化方法為：使用安捷倫1260 Infinity HPLC系統配備YMC-Pack ODS-A C18半制備柱，梯度淋洗35分鐘，流速4 mL/min，其中流動相A為含0.05% TFA的去離子水，B為含0.05% TFA的乙腈，淋洗梯度設定為起始時100% A和0% B，25分鐘時50% A和50% B，30分鐘時0% A和100% B，35分鐘時100% A和0% B。

6.根據權利要求2所述的isoDGR多肽放射性藥物的制備方法，其特征在于：步驟2）所述放射性HPLC質控分析的方法為：放射性HPLC質控使用Angilent Techologies 1260 Infinity HPLC操作系統，配有Raytest Gabi放射性檢測器，以及Agilent Zorbax SB-C18 column，流動相A為0.05% TFA水溶液，流動相B為0.05% TFA乙腈，對^99mTc-HYNIC-isoDGR4#進行梯度洗脫30分鐘，流速1.0 mL/min，淋洗梯度設定為起始時100% A和0% B，5分鐘時保持起始梯度不變，10分鐘時90% A和10% B，20分鐘時40% A和60% B，30分鐘時回到基線梯度100% A和0% B。