[發明專利]大麻二酚與5-HT2A受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑的藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201611094015.4
• 申請日: 2016-12-02
• 公開（公告）號: CN108143726B
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 張可;譚昕;常坦然;金倩
• 申請（專利權）人: 漢義生物科技(北京)有限公司
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05;A61K31/496;A61P25/24
• 代理公司: 北京領科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11690
• 代理人: 張丹

本發明公開了一種組合物，并且提供了使用這些組合物預防和/或治療抑郁癥的方法，以及所述組合物在制備預防和/或治療抑郁癥的藥物中的應用。該組合物包含大麻二酚以及5?HT_2A受體拮抗劑及5?HT再攝取抑制劑或其可藥用鹽，且可以包括一種或多種可藥用載體或賦形劑，其中大麻二酚的用量和5?HT_2A受體拮抗劑及5?HT再攝取抑制劑或其可藥用鹽的用量使得該組合物的作用優于每種用量的藥物單獨使用時的作用。

技術領域

本發明涉及一種組合物及其在預防和/或治療抑郁癥中的應用，特別涉及一種大麻二酚與 5-HT_2A受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑(SARIs)的組合物及其在預防和/或治療抑郁癥中的應用。

背景技術

抑郁癥是一種嚴重影響身心健康的情感障礙性精神疾病，主要表現為明顯而持久的心境低落，并伴有思維和行為異常。抑郁癥已成為現代社會的常見病。目前，藥物治療是對抑郁癥治療的首要選擇。臨床上有幾種典型的抗抑郁藥都是通過提高單胺類物質水平如5-HT、NE發揮抗抑郁作用。

目前抗抑郁藥主要分為傳統抗抑郁藥和新型抗抑郁藥。傳統抗抑郁藥是指單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)和三環類抗抑郁藥(TCAs)及四環類抗抑郁藥。新型抗抑郁藥是指選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)、五羥色胺去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRIs)以及 5-HT_2A受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑(SARIs)等。

其中，5-HT_2A受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑(SARIs)的代表藥物為奈法唑酮(Nefazodone)及曲唑酮(Trazodone)。SARIs是一種5-HT增強劑，作用機制較獨特，主要通過對5-HT₂受體拮抗作用和對5-HT再攝取的抑制作用，最終促進5-HT_1a受體調控的神經遞質傳遞。

奈法唑酮口服后吸收快而完全，達峰時間約為1h，首過效應明顯，消除半衰期為2～ 4h，與血漿蛋白結合率高，分布容積為0.22L～0.87L/kg。該藥也適用于抑郁癥的維持治療及老年期抑郁癥，其不足之處在于該藥需2次/d用藥，對CYP3A3/4的抑制作用明顯，引起藥物相互作用的可能性大。常見的不良反應為惡心、便秘、嗜睡、頭暈、口干、視力模糊、體位性低血壓、體重增加等。

曲唑酮是一種相對選擇性SARIs，對去甲腎上腺素再攝取的抑制作用較弱。該藥已應用于臨床多年，其抗抑郁及鎮靜作用明顯，同時具有抗焦慮作用，對性功能影響小。曲唑酮口服易吸收，達峰時間為1～2h，消除半衰期為5～9h，血漿蛋白結合率為89％～95％。適用于老年患者及伴有焦慮及失眠的患者，但需注意用藥早期可能發生直立性低血壓、體重增加等。

正是由于SARIs類藥物的低毒性，其能夠用于老年患者，且改善睡眠效果值得肯定，但是隨之帶來的是這類藥物單獨使用抗抑郁效果并不強，給藥劑量高或給藥頻次多，患者體重由減輕到增加，同時長期使用奈法唑酮易導致肝損傷。

可見，確定挖掘新型的、療效明確、副作用小的抗抑郁藥，或新的組合治療方案是亟待繼續解決的重要問題。為了更有效地進行治療，實際應用時通常會將不同的藥物的作用機理進行互補應用，從而實現藥物的組合使用或聯合應用。例如CN101939017B公開了植物大麻素與阿立哌唑組合用于預防或治療精神病或精神障礙，以減少或消除阿立哌唑的不良副作用，其中減少或消除的不良副作用選自僵住癥和下垂癥。

大麻作為醫藥的應用早已知曉，并且在19世紀，大麻制品被推薦作為催眠鎮靜劑，其可用于治療癔癥、精神錯亂、癲癇癥、神經性失眠癥、偏頭痛和痛經。