[發明專利]N-芳基-1-脫氧野尻霉素衍生物及其在制備治療糖尿病藥物中的應用

有效

• 申請號: 201611091587.7
• 申請日: 2016-12-01
• 公開（公告）號: CN106748970B
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發明（設計）人: 李寶林;崔燚;李夏冰;王偉
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: C07D211/46
• 分類號: C07D211/46;C07D409/10;C07D405/12;A61K31/451;A61K31/4525;A61K31/4535;A61P3/10
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發明公開了一類N?芳基?1?脫氧野尻霉素衍生物及其在制備治療糖尿病藥物中的應用。該衍生物的結構式為式中R¹為鹵素或C₁～C₄烷基；R²為取代芳基；R³為H或碳原子數為1～4的酰基。本發明化合物具有明顯降血糖和促進葡萄糖從尿液排出的作用，可用于制備治療糖尿病的藥物。

技術領域

本發明涉及一類新型的N-芳基-1-脫氧野尻霉素衍生物，以及該類化合物的制備方法和它們在制備治療糖尿病藥物中的用途。

背景技術

糖尿病患者中，約90％～95％都是2型糖尿病，即非胰島素依賴型。這類患者體內產生胰島素的能力并非完全喪失，只是處于一種相對缺乏的狀態，需要通過藥物來治療。

在腎臟，葡萄糖可以自由地從腎小球濾過，但是基本于近曲小管在SGLT2(sodium-glucose cotransporter-2，鈉-葡萄糖協同轉運蛋-2)的協同下主動轉運而重吸收。SGLT2是一種低親和力的轉運因子，以鈉-葡萄糖為1:1的比率協同轉運葡萄糖，SGLT2主要表達在腎小管的S1段，控制腎臟濾液中90％的葡萄糖的重吸收。SGLT2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用。因此抑制SGLT2活性，從而特異性地抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，以達到降低血糖，治療糖尿病的目的。

1835年，法國科學家在蘋果樹的根皮中發現了根皮苷(Phlorizin)，雖然由于種種原因，最終沒能研發成藥物，然而這卻為SGLT2抑制劑的研究和發展拉開了序幕。T-1095是第一個被研發的SGLT2抑制劑，它是根皮苷衍生物。隨后，一系列SGLT2抑制劑相繼問世，為糖尿病患者帶來更多的希望。2012年12月，Dapagliflozin率先通過批準，并以商品名Forxiga率先在歐盟成功上市，成為第一個上市的用于治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑。

SGLT2抑制劑通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收來增加尿糖的排泄從而來降低血糖濃度，這是極具有創新意義的新作用機制。因為這不僅不會產生低血糖的風險，而且還能促進鈉離子的排出，能適度緩解高血壓癥狀。隨著Dapagliflozin、Canagliflozin等SGLT2抑制劑藥物的陸續上市，人們更加堅信SGLT2抑制劑的未來潛力。

發明內容

本發明的目的是提供一類新的具有降血糖、促進葡萄糖從尿液排出的活性化合物N-芳基-1-脫氧野尻霉素衍生物，以及這些化合物在制備治療糖尿病藥物中的用途。

上述N-芳基-1-脫氧野尻霉素衍生物為式1所示的化合物或其鹽或其溶劑化物：

式中R¹為鹵素或C₁～C₄烷基；R²為取代芳基；R³為H或C₁～C₄酰基。

上述結構式中，優選R¹為Cl或甲基；R²為取代苯基、取代吡啶基、取代呋喃基、取代噻吩基、取代吡咯基中的任意一種，其中所述的取代基為C₁～C₄烷氧基、鹵代苯基、呋喃氧基中的任意一種；R³為H或C₁～C₄酰基。

上述N-芳基-1-脫氧野尻霉素衍生物進一步優選下列化合物A～L中任意一種：

A：四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基芐基)-4-甲基苯基]-1-脫氧野尻霉素

B：四乙酰基-N-[3-氯-4-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-脫氧野尻霉素