[發明專利]一種手性三齒膦胺酸配體及其在不對稱催化反應中的應用

在審

• 申請號: 201611088720.3
• 申請日: 2016-12-01
• 公開（公告）號: CN106632511A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 張緒穆;余建飛
• 申請（專利權）人: 武漢凱特立斯科技有限公司
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02;B01J31/24;C07B53/00;C07C29/145;C07C33/20;C07C33/46;C07C33/18;C07D213/30
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙)42222
• 代理人: 汪俊鋒

技術領域

本發明涉及一種手性三齒膦胺酸配體及其在不對稱氫化反應和類似反應中的應用，屬于不對稱催化領域。

背景技術

隨著人們對光學活性的藥物、農藥、香料和其他精細化學品的需求日益增加，不對稱催化技術獲得了長足的發展。前手性的烯烴、酮和亞胺等不飽和化合物的不對稱催化氫化反應，由于具有高效、高選擇性、高原子經濟性的優點，一直是不對稱催化領域的研究熱點^[1]。影響不對稱催化氫化效率的核心因素是催化劑，催化劑由金屬中心和配體組成，由于元素周期表的限制，可供選擇的過渡金屬種類有限，因此新型手性配體的開發事實上成為不對稱氫化領域的最根本的研究主題，貫穿整個不對稱氫化歷史。

Wilkinson教授于1965年報道了第一例均相催化的氫化反應^[2]。隨后在1968年Knowles教授報道了第一例均相催化的不對稱氫化反應^[3]。由于具有高效、高選擇性、高原子經濟性等優點，催化不對稱氫化反應已有大量應用于工業化生產的實例。一些重要的不對稱催化氫化反應實現工業化的例子如下：1)Monsanto公司的L-DOPA的合成(脫氫氨基酸的不對稱氫化反應，94％ee，運用Rh-DIPAMP催化體系獲得2,000轉化數)^[4]，2)Takasago公司L-Menthol的合成是運用Rh-BINAP催化體系取得98％ee和高達300,000轉化數^[5]，3)Norvatis公司的(S)-Metolachlor的合成是運用Ir-ferrocenyl phosphine催化體系催化亞胺的不對稱氫化反應，獲得80％ee和1,000,000轉化數^[6-7]。尤其在2012年，BASF公司成功利用不對稱氫化反應實現了L-Menthol的10,000噸級合成。

在不對稱氫化反應中，手性配體的結構對反應的活性和立體選擇性具有重要影響，因此化學家們可以通過合理的配體電性和空間位阻設計實現對反應的精細調控。然而并沒有一種配體能夠解決所有的問題，因而發展高效、高選擇性、底物適用范圍廣的手性配體和不對稱催化體系將是永恒的主題。

自Knowles教授的DIPAMP配體和Noyori教授的BINAP配體報道以來，不對稱氫化配體的研究主要集中在這兩種類型的雙齒膦配體的研究上，張緒穆教授在這方面做出了杰出貢獻，發展了一系列高效的膦手性和骨架手性的雙齒膦配體，建立了一個非常有用的不對稱氫化手性配體工具箱^[8]。相對于二齒配體，手性三齒配體用于不對稱氫化反應的研究則相對較少。理論上，根據Noyori提出的雙官能團化機理，雙齒膦胺(提供NH)配體即可實現雙官能團化機理，周其林教授的手性螺環膦胺配體(SpiroAP)證實了這一點^[9]。但與雙齒配體相比，三齒配體一般會在過渡金屬中心周圍提供更深入、更好的“手性口袋”，從而表現出更好的立體選擇性。另外三齒配體骨架通常更加穩固不易變形，與金屬的結合力更強，使相應的催化劑表現出更高的活性。早在1998年，張緒穆教授就設計合成了一類含雙惡唑林環和NH官能團的三齒配體(ph-ambox)，并成功應用于芳香酮的高立體選擇性不對稱轉移氫化反應^[10]。后來他的課題組又在前面的基礎上，設計合成了位阻更加大的indan-ambox，并成功用于簡單酮的不對稱氫化反應^[11]。2011年，周其林教授在手性螺環膦胺配體SpiroAP的基礎上增加一個額外的吡啶配位基團得到的SpiroPAP配體對簡單酮的不對稱氫化反應表現出超高活性^[12]，但該配體合成復雜，價格昂貴。最近，張緒穆教授在武大的課題組基于Ambox配體設計合成了一類新型二茂鐵基的手性三齒PNN配體(f-amphox)，該配體在芳香酮的不對稱氫化中表現出超高活性和立體選擇性^[13]。

幾種代表性的不對稱氫化三齒配體如下：

相較于已有的三齒配體，本發明提出了一個原料易得，合成路線簡單，收率高，易于大規模制備，結構和電性質便于調節的新型三齒手性配體，該配體已在催化不對稱氫化反應中表現出超高活性和立體選擇性，具有廣闊的工業應用前景。

參考文獻：