[發明專利]一種鐵碳水化合物復合物的制備方法

在審

• 申請號: 201611087912.2
• 申請日: 2016-12-01
• 公開（公告）號: CN108129582A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: 陳慶財;陳虹宇;宗在偉;趙騫;楊瑞峰;周長嶺
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C08B37/02
• 分類號: C08B37/02;C08B30/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種制備鐵碳水化合物復合物，尤其是羧基麥芽糖鐵的方法，包括：將麥芽糖糊精在相轉移催化劑存在下于堿性水溶液中用含有次氯酸叔丁基酯的氧化劑氧化；并將氧化的麥芽糊精溶液與三價鐵鹽的水溶液反應。相轉移催化劑選自三辛基甲基氯化銨、三丁基甲基氯化銨、三丁基甲基溴化銨、三丁基甲基氯化銨、四丁基氯化銨和四丁基溴化銨等季銨鹽的一種或多種。氧化劑為次氯酸叔丁基酯，或者次氯酸叔丁基酯與次氯酸鈉的組合。所得的羧基麥芽糖鐵分子量Mw為150～230kDa，Pd值為1.2～1.3，鐵含量為26%～31%。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種鐵碳水化合物復合物，尤其是羧基麥芽糖鐵的制備方法。

背景技術

缺鐵性貧血（IDA）是指體內貯鐵不足，不足以維持正常造血，鐵的需要量超過供應量。在嚴重的情況下，患者紅細胞呈小細胞低色素，平均紅細胞體積（MCV）和平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）減少。據世界衛生組織（WHO）估計，大約7億人患有缺鐵性貧血（IDA）。目前市場上的補鐵制劑有口服和注射兩種：口服鐵劑的優點在于見效快，但對胃粘膜有較大的刺激，需要在兩餐間進行服用這類鐵劑，服藥時忌茶，以免鐵被鞣酸沉淀而不能被吸收。注射鐵劑較口服鐵制劑具有吸收快、療效高、無副作用等優點。

羧基麥芽糖鐵（Ferric carboxymaltose，FCM），是一種創新的非右旋糖酐靜脈注射（IV）鐵替代療法，由Galenica集團VIFOR制藥發現并研發，該藥品于2007年在英國首次上市，2013年7月被美國FDA批準上市，目前已在全球40多個國家和地區注冊，其中美國商品名為Injectafer?，其他國家商品名為Ferinject?。FCM的化學名稱為多核糖(III)氫氧化物4(R)-[聚-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基]-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羥基己酸復合物，[FeO_X(OH)_Y(H₂O)_Z]_n [{(C₆H₁₀O₅)_m(C₆H₁₂O₇)}_l]_k，其中n≈1000，m≈8，l≈11，k≈4，分子量Mw約150, 000Da，結構式如下所示。該藥物主要用于治療口服鐵劑療效不滿意或不耐受口服鐵劑的缺鐵性貧血（IDA）成年患者以及非透析依賴的慢性腎臟病（ND-CKD）成年患者的缺鐵性貧血。

原研公司在CN1705682A中公開了一種制備鐵碳水化合物復合體（羧基麥芽糖鐵）的方法，是用次氯酸鹽水溶液在pH=8～12的條件下，在水溶液中將一種或多種麥芽糖糊精氧化并將所得的溶液與一種鐵(III)鹽水溶液反應得到，所得鐵(III)碳水化合物復合物的鐵含量在10～40%。但該專利顯示，在基本相同的條件下，由該方法獲得的產品分子量為137kDa～271kDa，鐵含量為24.5%～29.3%，分子量和鐵含量的波動范圍大（說明書實施例）。CN102947321A顯示，羧基麥芽糖鐵產品測得的分子量Mw為182, 202Da，多分散性指數Pd值約為2.67，鐵含量為27.5%（說明書第138段）。

本發明人經實驗研究也發現，根據上述方法制備的羧基麥芽糖鐵產品存在分子量差異大， 多分散性指數大，產品均一性較低的問題。因此有必要開發一種改進的制備羧基麥芽糖鐵的方法，以提供性質穩定、均一性高的產品。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的制備鐵碳水化合物復合物，尤其是羧基麥芽糖鐵的方法。本方法具有穩定、可操作性強的優點，所制備的鐵碳水化合物復合物的分子量穩定，多分散指數小，鐵含量合格，產品均一性好，質量高。

本發明提供以下技術方案：