[發明專利]一種替格瑞洛對映異構體、非對映異構體的分離檢測方法

有效

• 申請號: 201611087850.5
• 申請日: 2016-12-01
• 公開（公告）號: CN106841413B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 劉霞;李叢菊;何飚;黃金昆
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;成都盛迪醫藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種替格瑞洛對映異構體、非對映異構體的分離檢測方法。具體而言，本發明涉及一種替格瑞洛對映異構體(B)、非對映異構體(A)分離檢測的方法，該方法以纖維衍生物為填充劑的色譜柱為手性色譜柱，低級烷烴與低級醇混合液為流動相，通過高效液相色譜法對替格瑞洛對映異構體(B)、非對映異構體(A)進行分離鑒定。本發明所述分離檢測方法能將替格瑞洛與其異構體進行有效的分離，進而高效的控制替格瑞洛原料藥和其制劑產品的質量。本檢測方法具有較高的準確度和精密度，耐用性強，可用于替格瑞洛原料藥及制劑的研發和生產過程中質量控制。

技術領域

本發明涉及一種替格瑞洛對映異構體、非對映異構體的分離檢測方法，屬于藥物分析領域。

背景技術

替格瑞洛(Ticagrelor)，化學名稱為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇：是由阿斯利康(AstraZeneca)公司研發的一種新型的環戊基三唑嘧啶類(CPTP)口服抗血小板凝集抑制劑，用于急性冠脈綜合征患者，包括接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入治療的患者，可降低血栓性等心血管疾病的發生率，替格瑞洛結構如式(Ⅰ)所示：

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺(D)-扁桃酸鹽，如式(Ⅱ)所示，是合成替格瑞洛的起始物料，其游離堿結構存在兩個手性中心，如式(Ⅲ)所示含有一個對映異構體雜質。

在進行替格瑞洛的化學合成中，由化合物Ⅱ引入一個光學異構體，即非對映異構體(異構體C)，如式(Ⅳ)，化學名稱為(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基氨基-5-(丙硫基)-3氫-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷1,2-二醇。

此外在替格瑞洛的化學合成過程中可能會產生另外一個對映異構體(異構體B)和非對映異構體(異構體A)，分別如式(Ⅴ)、式(Ⅵ)，雜質名稱分別為(1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基氨基-5-(丙硫基)-3氫-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷1，2-二醇、(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基氨基-5-(丙硫基)-3氫-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷1，2-二醇。

由于合成路線的原料，上述三個異構體雜質在樣品中普遍存在，被列為替格瑞洛的工藝雜質，影響替格瑞洛原料藥和其制劑產品的品質；同時在檢測過程中替格瑞洛與其異構體雜質難以分離檢測。CN 104634887 A報道了利用直鏈淀粉-三(3,5-二甲苯氨基甲酸酯)為填料的手性色譜柱，正己烷與乙醇混合溶液作流動相，高效液相分離檢測非對映異構體的方法，為解決分離檢測替格瑞洛提供一種思路，但是前述方法仍存在其不足之處，需要加入有機酸或緩沖鹽調節流動相PH值，避免峰不好、拖尾現象。如實施例1中大賽璐AD-H手性色譜柱，對替格瑞洛對映異構體的分離度不好，載量性差，結果重現性差等問題。

本發明提供了一種以纖維素衍生物為填充劑手性色譜柱，高效液相分離檢測替格瑞洛對映異構體、非對映異構體的方法，可以高效的、高載樣量，重現好的檢測替格瑞洛對映異構體、非對映異構體。

發明內容

為了準確反映替格瑞洛原料藥或制劑中對映異構體的含量，可以為質量標準的制定提供合理的依據，以便能夠更好的控制和掌握產品質量，從而提高臨床用藥的安全性，本發明提供一種替格瑞洛及其異構體的檢測方法。該檢測方法具有較高的準確度和精密度，耐用性強，適合醫藥工業上替格瑞洛異構體的檢查及質量控制。