[發明專利]一種立他司特中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201611080498.2
• 申請日: 2016-11-30
• 公開（公告）號: CN108129430A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: 翁明君;王忠玉;余歡
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司;重慶常捷醫藥有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種立他司特中間體I的制備方法，以6?溴苯并呋喃為起始原料，在正丁基鋰的作用下進行鹵?鋰交換反應，然后與碳酸二甲酯反應制得6?甲酸甲酯苯并呋喃，經過水解得到立他司特中間體I。本發明原料價廉易得，反應副產物少，收率高，終產物純度高，同時步驟(1)和步驟(2)可以進行一鍋反應，簡化了反應的步驟，且反應條件溫和，產物不需要過柱分離，易于實現工業化。

技術領域

本發明涉及立他司特(lifitegrast)，具體涉及立他司特中間體的制備方法，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

立他司特(lifitegrast)((S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸)是由SARcode Bioscience 設計開發的一種新型小分子整合素抑制劑，其被制成無防腐劑的局部眼用溶液，用于成年人干眼疾病，是眼部慢性炎癥性疾病體征的首款治療藥物。2015向FDA遞交了新藥申請，于2016年07月11FDA批準該藥上市并用于眼部干燥綜合癥。

立他司特結構式如下：

立他司特結構通過逆向合成分析，由三部分重要中間體組成，重要中間體結構如下：

中間體I（苯并呋喃-6-羧酸）的合成是合成立他司特的重要難點，目前主要有三條路線。專利文獻US20030232853A公開了一種制備方法，以3-碘-4-羥基苯甲酸甲酯為起始原料，經過Sonogashira反應，環合反應，水解反應制備得到；反應路線如下:

該方法的缺點在于起始原料3-碘-4-羥基苯甲酸甲酯較貴，Sonogashira偶聯反應條件苛刻，第一步反應得到的產物需要經過過柱純化，不利于工業化生產。

專利文獻WO201418748A公開了一種制備中間體I的方法，以6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮為起始原料，首先對酚羥基進行硅基保護，用硼氫化鈉還原羰基，脫保護后與三氟甲烷磺酸亞胺成酯，在醋酸鈀的作用下引入甲酸酯，然后水解得到中間體I；反應路線如下：

該方法的缺點在于反應步驟相對較長，所用試劑較貴，反應條件苛刻，成本高，不利于工業化生產。

專利文獻WO2016100184報道了一種制備中間體I的方法，具體用6-溴苯并呋喃為起始原料，首先進行格式反應，生成格式試劑，然后通入二氧化碳引入羧基；反應路線如下：

該方法的缺點在于以6-溴苯并呋喃為起始原料，格氏反應不易控制，反應收率低，文獻報道收率只有24%，不利于工業化生產。

發明內容

在本發明的目的在于針對現有合成技術中的缺陷，提供一種立他司特中間體I的制備方法，該方法原料易得，工藝簡潔，環保經濟、易純化、適合工業化生產。

本發明的目的是這樣實現的，一種立他司特中間體I的制備方法，采用以下合成路線：

以6-溴苯并呋喃為起始原料，在正丁基鋰的作用下進行鹵-鋰交換反應制得6-鋰苯并呋喃，然后與碳酸二甲酯反應制得6-甲酸甲酯苯并呋喃，經過水解得到立他司特中間體I。

具體的說，上述立他司特中間體I的制備方法，采用以下步驟：

(1) 6-溴苯并呋喃與正丁基鋰按照摩爾比為1∶（1.1～1.5）投料，在-60℃～-70℃條件下以四氫呋喃或乙醚為溶劑反應2～10h制得6-鋰苯并呋喃，其中6-溴苯并呋喃與溶劑的質量比例為1∶（10～20）；