[發(fā)明專(zhuān)利]一種產(chǎn)角環(huán)素化合物的紅灰鏈霉菌

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611079116.4
• 申請(qǐng)日: 2015-01-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106834160B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鞠建華;宋永相;李潔;黃洪波
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院南海海洋研究所
• 主分類(lèi)號(hào): C12N1/20
• 分類(lèi)號(hào): C12N1/20;C12P19/60;C12P17/06;C12P17/18;C12R1/465
• 代理公司: 44001 廣州科粵專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 劉明星

本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)角環(huán)素化合物及其在制備抗腫瘤或抗菌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明從海洋放線(xiàn)菌?紅灰鏈霉菌(Streptomyces rubrogriseus)SCSIO 11594的發(fā)酵提取物中分離純化到3個(gè)細(xì)胞毒活性或抑菌活性化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)解析，確定3個(gè)化合物為角環(huán)素類(lèi)化合物，具體結(jié)構(gòu)如式(Ⅱ)所示。本發(fā)明從紅灰鏈霉菌SCSIO 11594分離到三個(gè)化合物?化合物1?3，其中化合物2?3具有抗腫瘤活性，能用于制備抗腫瘤藥物。化合物1?3具有抑菌活性，能用于制備抗菌藥物。因此本發(fā)明為研制新的抗腫瘤或抗菌藥物提供了新的或新功能的先導(dǎo)化合物，對(duì)開(kāi)發(fā)中國(guó)海洋藥物資源具有重要的意義。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物領(lǐng)域，具體涉及三個(gè)海洋來(lái)源的角環(huán)素類(lèi)化合物及其在制備抗腫瘤或抗菌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

各種惡性腫瘤、致病性細(xì)菌尤其是耐藥性的侵?jǐn)_，不僅嚴(yán)重威脅人類(lèi)的生命和生活質(zhì)量，而且也是社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要包袱。近年來(lái)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，惡性腫瘤引起的各種癌癥疾病給人們?cè)斐傻膫Σ坏珱](méi)有減輕，反而逐漸成為引起我國(guó)死亡的主要原因。同時(shí)，具有很強(qiáng)耐藥活性的所謂“超級(jí)細(xì)菌”不斷出現(xiàn)，使得原有的抗生素治療顯得有些跟不上時(shí)代的要求。因此，加快具有抗腫瘤、抗耐藥細(xì)菌等新型藥物的研發(fā)，來(lái)解決當(dāng)前面對(duì)的不斷出現(xiàn)的各種癌癥和耐藥細(xì)菌給人類(lèi)所造成的困境，已經(jīng)成為當(dāng)前新藥研發(fā)的緊迫任務(wù)。

角環(huán)素是一類(lèi)具有重要生物活性的化合物，包括具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、酶抑制等重要活性。具有芳香角環(huán)(benz[α]anthracene)基本骨架的該類(lèi)化合物Tetrangomycin和tetrangulol在1965年和1966年分別被Dann和Kunstmann等人報(bào)道。在以后陸續(xù)報(bào)道的角環(huán)素化合物中，基本上是以化合物Tetrangomycin和tetrangulol為基礎(chǔ)的衍生物，以tetrangulol為骨架的糖苷衍生物中，通常見(jiàn)到的為在C-8位以C-O鍵連接的糖苷單元，而在C-9位以C-C鍵連接的糖苷結(jié)構(gòu)，除在1970年通過(guò)化學(xué)方法得到了aquayamycin的脫羥基衍生物dehydroxyaquayamycin外，此后該類(lèi)化合物鮮有報(bào)道，直到2012年，dehydroxyaquayamycin做為一株海洋鏈霉菌Streptomyces sp.的次級(jí)代謝產(chǎn)物才被Supong等報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一類(lèi)具有抗腫瘤活性和抗菌活性，海洋來(lái)源的角環(huán)素化合物及其藥用鹽。

本發(fā)明的角環(huán)素化合物及其藥用鹽，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示：

其中化合物1：

化合物2：

化合物3：

本發(fā)明人通過(guò)對(duì)初篩具有抑菌活性的海洋放線(xiàn)菌-紅灰鏈霉菌(Streptomycesrubrogriseus)SCSIO 11594的發(fā)酵提取物進(jìn)行分離，得到如式(Ⅰ)所示的三個(gè)角環(huán)素類(lèi)化合物(化合物1-2)以及化合物3，其中化合物1和2為結(jié)構(gòu)新穎的化合物。

因此本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供紅灰鏈霉菌(Streptomyces rubrogriseus)SCSIO 11594在制備上述化合物1、2和3中的應(yīng)用。

通過(guò)對(duì)化合物1、化合物2和化合物3的抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)化合物2對(duì)肺癌細(xì)胞株、鼻咽癌細(xì)胞株(CNE2)、乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7)、人肝癌細(xì)胞(HepG-2)具有顯著抑制作用，其IC₅₀值在0.25-0.56μM，比陽(yáng)性對(duì)照藥物順鉑的活性高出一個(gè)數(shù)量級(jí)，而對(duì)正常肝細(xì)胞HL7702的IC₅₀值卻為3.67μM，因此，該化合物做為先導(dǎo)藥物具有較強(qiáng)的成藥研究前景。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供化合物2，或其可藥用鹽，在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。