[發明專利]一種恩替卡韋中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201611078380.6
• 申請日: 2016-11-30
• 公開（公告）號: CN106588931B
• 公開（公告）日: 2018-05-01
• 發明（設計）人: 顧艷飛;郭松坡
• 申請（專利權）人: 蘇州維永生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 北京高沃律師事務所11569
• 代理人: 王加貴

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體制備方法，具體涉及一種恩替卡韋中間體的制備方法。

背景技術

恩替卡韋(entecavir)是一種碳環鳥嘌呤核苷類似物，化學名：[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲環戊基]-6H-嘌啉-6-酮；分子式：C12H15O3N5，分子量277.3；化學結構式如下：

恩替卡韋作為一種有效的抗乙型肝炎病毒的治療藥物，該化合物及其一水合物和鈉鹽都可以用于乙型肝炎的治療，美國專利US5206244于1993年公布了恩替卡韋的制備及其作為HBV抑制劑，中國專利文獻CN1310999、CN1658844也描述了恩替卡韋低劑量藥物組合物用于治療乙型肝炎病毒感染的用途。

WO98/09964等文獻公開了其制備方法，以化合物(1S,2S,3S,5S)-3-芐氧基-5-[-6-芐氧基-2-[(三苯甲基)-氨基]9H-嘌呤-9-基]-2-[(芐氧基)甲基]-環戊醇為重要中間體，經氧化和亞甲基化反應后得到(1S,3R,4S)-6-芐氧基-9-[[2-亞甲基-4-芐氧基-3-(芐氧基)甲基]-環戊基]-N-[(三苯甲基)-9H-嘌呤-2-胺，然后再脫除保護基從而得到恩替卡韋。

但上述反應產物收率低，現有技術對其進行改進，使用了不同的氧化劑和亞甲基化試劑進行轉化，多數以Dess-Martin試劑來進行羥基氧化反應生成酮，再經Nysted反應或Tebbe反應得到亞甲基化產物(1S,3R,4S)-6-芐氧基-9-[[2-亞甲基-4-芐氧基-3-(芐氧基)甲基]-環戊基]-N-[(三苯甲基)-9H-嘌呤-2-胺，最后脫除保護基得到恩替卡韋。改進的方法，雖然通過更換氧化劑及亞甲基化試劑提高了關鍵步驟的反應收率，但是均不可避免的使用了Dess-Martin氧化以及Nysted亞甲基化反應。然而Dess-Martin氧化劑價格昂貴且有致癌風險，且對空氣及水氣敏感，與可燃物料接觸可能引起火災，不宜保存；Nysted試劑也同樣價格昂貴，對空氣及水氣極度敏感，高度易燃，遇水反應劇烈，不宜保存，自制過程又煩冗復雜，需要低溫等苛刻條件，不宜工業化生產。

發明內容

解決上述問題所采用的技術方案是一種恩替卡韋中間體的制備方法。

本發明的目的在于提供恩替卡韋中間體的制備方法，所述的中間體為式(3)所示化合物，式(3)所示化合物是采用包括以下步驟的方法制備的：

a)將式(1)所示化合物在室溫酸性條件下，以氧氣為氧化劑，在Fe(NO₃)₃·9H₂O，2,2′-聯吡啶和2,2,6,6-四甲基哌啶-氧化物的聯合催化下，反應生成式(2)所示化合物；

b)在室溫條件下，將式(2)所示化合物加入N-甲基-2-甲磺酰基-苯并咪唑及叔丁醇鉀的溶液反應生成式(3)所示化合物。

優選的，步驟a)中所述的酸性條件按下述方法形成：有機酸或含有酸性物質的有機溶劑；

其中，有機酸包括乙酸和/或丙酸。

優選的，步驟a)中，式(1)所示化合物、Fe(NO₃)₃·9H₂O、2,2′-聯吡啶和2,2,6,6-四甲基哌啶-氧化物物質的量比為15-30︰0.5-2︰0.5-2︰0.5-2。

優選的，步驟a)中，式(1)所示化合物、Fe(NO₃)₃·9H₂O、2,2′-聯吡啶和2,2,6,6-四甲基哌啶-氧化物物質的量比為20︰1︰1︰1。

優選的，步驟b)中，式(2)所示化合物、N-甲基-2-甲磺酰基-苯并咪唑及叔丁醇鉀物質的量比為0.5-2︰1-1.5︰2-4。

優選的，步驟b)中，式(2)所示化合物、N-甲基-2-甲磺酰基-苯并咪唑及叔丁醇鉀物質的量比為1︰1.2︰3。

優選的，步驟b)中，控制反應時間為1-3小時。

優選的，包括以下步驟：

a)向反應釜中加入冰醋酸或丙酸，攪拌下按預定比例加入Fe(NO3)3·9H2O和2,2′-聯吡啶，以及2,2,6,6-四甲基哌啶-氧化物；室溫下持續攪拌至溶液顏色為深紅色，然后在攪拌下加入式(1)所示化合物，攪拌反應；反應完成后，反應液旋干獲得固體物，將固體物再次溶解、溶劑提取獲得式(2)所示化合物待用；