[發明專利]補骨脂酚在制備用于預防和/或治療良性前列腺增生的藥物中的用途

有效

• 申請號: 201611076269.3
• 申請日: 2016-11-30
• 公開（公告）號: CN106580932B
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 苗琳;焦嬋媛;高秀梅;王雪妮;王躍飛
• 申請（專利權）人: 天津中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05;A61P13/08
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 劉繼富;王春偉

本發明實施例公開了補骨脂酚在制備用于預防和/或治療良性前列腺增生的藥物中的用途。由于補骨脂酚通過促進上皮細胞中ERβ的表達，抑制間質細胞中芳香化酶的表達，可以抑制BPH進程，從而能夠預防和/或治療良性前列腺增生，用于制備預防和/或治療良性前列腺增生的藥物。進一步地，本發明所提供的藥物提取物，同樣能夠預防和/或治療良性前列腺增生。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及補骨脂酚在制備用于預防和/或治療良性前列腺增生的藥物中的用途。

背景技術

良性前列腺增生癥(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)屬中老年男性泌尿外科的常見疾病類型。流行病學數據表明BPH的發生率隨年齡的增長而增加，近年來，隨著人口老齡速度的加快，BPH患者的數量和比例呈現進一步增長的趨勢。通常最初發生在40歲以后，到60歲時發病率大于50％，80歲時發病率可高達83％，成為廣泛影響老齡男性生活質量和身體健康的最常見泌尿系統疾病。隨著前列腺體積不斷增大，從而壓迫前列腺部尿道，引起膀胱出口梗阻，導致患者出現不同程度的排尿困難等癥狀，嚴重者可出現雙側上尿路積水并導致腎功能不全，如果治療不及時極易導致血尿、急性尿潴留、膀胱結石、腎功能衰竭和前列腺癌等嚴重并發癥，嚴重影響老年男性的生活質量。

BPH是一個復雜的，包括腺體和間質組織增生的組織學變化過程。在正常前列腺中，上皮主要表達AR(雄激素受體)和ER(雌激素受體)的β亞型(簡稱ERβ)，間質主要表達ER的α亞型(簡稱ERα)和芳香化酶；增生時上皮可見少量芳香化酶和ERα，間質也可檢測到AR和ERβ，提示AR、ERα/β和芳香化酶與前列腺增生的發展密切相關。雄激素(如：睪酮testosterone，雙氫睪酮DHT)或雌激素(17β-雌二醇，E2)特異性地與AR或ER結合，并且激活AR或ER而進入細胞核，與靶基因上DNA序列ARE或ERE結合，在多種輔助調節因子(cofactor)和RNA聚合酶的作用下，激活靶基因轉錄，發揮經典的“基因組效應”；此外，激活的AR或ER還可以不入核而快速激活下游激酶的級聯反應發揮“非基因組效應”。通過調節靶基因的轉錄，雄/雌激素參與細胞內多種通路，而調控細胞增殖、分化等行為。

前列腺為雄激素依賴器官，研究顯示，正常的前列腺上皮中AR是細胞增殖的抑制因子，而增生的上皮細胞或前列腺癌細胞中AR則促進上皮增殖。同時AR還是上皮間質化的促進因子，具有抑制上皮細胞特異的N-cadherin(神經型鈣黏蛋白)、Snail表達，促進間質細胞特異的Vimentin(波形蛋白)表達的作用。在生長因子調控方面，IL-6、EGF、IGF-1、TGFβ等可以明顯上調AR的轉錄活性；而一些生長因子(如IGF-1)的啟動子還含有多個雄激素應答元件(ARE)序列。

近年來，雌激素在前列腺增生中的作用越來越受到關注和重視。和雄激素類似，雌激素通過特異性結合雌激素受體ER發揮作用。對雌激素誘導的大鼠BPH模型的研究顯示，增生早期前列腺組織中去分化標記分子SMemb表達增加，基底細胞呈Vimentin陽性染色；提示ER參與了可塑性細胞去分化和EMT(上皮間質轉化)。除了直接效應，ER還參與介導了上皮-間質的相互作用，間接調控細胞的增殖和相關基因的表達。例如，雌二醇可以激活上皮中ERα，促進其轉化生長因子TGFβ的合成和旁分泌作用，進而促進間質中平滑肌細胞的分化。

另外，體內的雄激素可以通過芳香化酶轉化生成雌激素的活性形式雌二醇。芳香化酶活性的提高或表達的增加可以使雌激素濃度升高，進而增強雌激素在靶器官的作用效果。在前列腺中，芳香化酶主要在間質細胞中表達，發生BPH時芳香化酶表達明顯增加。

由于BPH是一種老年男性的高發疾病，患者不具備手術指征的較多，藥物成為BPH治療的首選。

發明內容

本發明人通過廣泛研究發現，補骨脂酚通過促進上皮細胞中ERβ的表達，抑制間質細胞中芳香化酶的表達，可以抑制BPH進程，并基于此完成了本發明。