[發明專利]一種多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201611075417.X
• 申請日: 2016-11-30
• 公開（公告）號: CN106749244B
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發明（設計）人: 張善軍;關文捷;高建;李有章
• 申請（專利權）人: 成都新恒創藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/18
• 分類號: C07D471/18
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 房云

1.一種式I所示的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，

1)包括以下步驟：式II的化合物或其鹽與RSO₂X或CF₃COY進行酯化反應，得到式III的中間體；

2)式III的中間體再與式IV的化合物進行取代反應，得到式I的多拉司瓊異構體雜質或其鹽；

其中，式II的化合物的鹽和式I的化合物的鹽分別獨立的選自氫鹵酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、四氟硼酸鹽、草酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、扁桃酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或樟腦磺酸鹽；所述氫鹵酸鹽包括氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；

R1＝RSO₂或CF₃CO；

X選自F-、Cl-、Br-、I-或RSO₃-；

Y選自F-、Cl-、Br-、I-或CF₃CO₂-；

R選自取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基，其中，所述取代是指被至少一個選自以下組中的基團取代：鹵素，被鹵素取代或未取代的C₁-C₃烷基，硝基，氰基；

所述鹵素選自F、Cl、Br和I；

M1和M分別獨立的選自H或堿金屬，所述堿金屬包括鋰、鈉、鉀、銣、銫。

2.根據權利要求1所述的式I所示的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，式II的化合物的鹽和式I的化合物的鹽分別獨立的選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、四氟硼酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。

3.根據權利要求1所述的式I所示的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，式II的化合物的鹽和式I的化合物的鹽分別獨立的選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和酒石酸鹽。

4.根據權利要求1所述的式I所示的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，X選自Cl-和RSO₃-。

5.根據權利要求1所述的式I所示的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，Y選自Cl-和CF₃CO₂-。

6.根據權利要求1所述的式I所示的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，R選自取代或未取代的C₁-C₃烷基，取代或未取代的苯基，其中所述取代是指被至少一個選自以下組中的基團取代：鹵素，硝基，甲基和乙基，所述鹵素選自Cl和Br。

7.根據權利要求6所述的式I所示的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，R選自甲基、乙基、三氟甲基、苯基、對甲苯基、對氯苯基、對溴苯基、對硝基苯基。

8.根據權利要求1所述的式I所示的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，M1和M分別獨立的選自H、鋰、鈉、鉀和銫。

9.根據權利要求1所述的式I所示的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，步驟1)和2)的反應在堿性條件下進行，所述堿性條件采用的堿包括無機堿和有機堿。

10.根據權利要求9所述的式I所示的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，所述無機堿選自氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或多種，所述有機堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶、二氮雜二環、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉中的一種或多種。

11.根據權利要求10所述的式I所示的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，所述無機堿選自碳酸鉀，所述有機堿選自三乙胺、二異丙基乙胺和叔丁醇鉀。