[發明專利]CSS-PEG-GRGDS納米顆粒及其制備方法與在靜脈止血中的應用

有效

• 申請號: 201611074609.9
• 申請日: 2016-11-29
• 公開（公告）號: CN107638385B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 檀英霞;張平奕;宮鋒;萬一千;李素波;季守平;朱新海;張士坤;贠志敏;張雪;萬祿明;高紅偉;宋錦文;陳圳川
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院野戰輸血研究所;中山大學
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/60;A61K47/61;A61K31/722;A61K38/08;A61P7/04;C08B37/08;C08G81/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;王春霞

1.一種CSS-PEG-GRGDS納米顆粒，其結構式如式I所示，

式I中，表示CSS納米顆粒，其中CSS來自于琥珀酰化殼聚糖衍生物，其結構式如式Ⅱ所示，來自于負載有GRGDS五肽的聚乙二醇衍生物，其結構式如式Ⅲ所示；

式Ⅱ中，n為10～55之間的數；

式Ⅲ中，m為18～72之間的數。

2.權利要求1所述CSS-PEG-GRGDS納米顆粒的制備方法，包括如下步驟：

1)殼聚糖與琥珀酸酐進行反應得到式1所示琥珀酰化殼聚糖衍生物，記為CSS；

式1中，n為10～55之間的數；

2)向所述CSS的水溶液中滴加三聚磷酸鈉水溶液，經攪拌得到所述CSS納米顆粒；

3)在EDC的作用下，所述CSS納米顆粒表面的羧基與NHS進行反應得到表面活化后的CSS納米顆粒，記為CSS-NHS；

4)在堿性條件下，所述CSS-NHS與式2所示負載有GRGDS五肽的聚乙二醇衍生物的氨基端進行反應，即得所述CSS-PEG-GRGDS納米顆粒；

式2中，m為18～72之間的數。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，所述殼聚糖的分子量為8000～10000Da；

所述殼聚糖與所述琥珀酸酐的摩爾比為1：50～100；

所述反應的溫度為25～80℃，時間為1～5h。

4.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述CSS的水溶液的摩爾濃度為3×10^-4～4×10^-4mol/L；

所述三聚磷酸鈉水溶液的摩爾濃度為2×10^-3～3×10^-3mol/L；

所述CSS的水溶液與所述三聚磷酸鈉水溶液的體積比為1：0.2～0.5；

步驟3)中，所述CSS納米顆粒、所述EDC與所述NHS的摩爾比為1：10～50：10～50；

步驟4)中，所述CSS-NHS與式2所示負載有GRGDS五肽的聚乙二醇衍生物的摩爾比為1：2～5；

所述堿性條件由N,N-二異丙基乙胺調制得到；

所述CSS-NHS與所述N,N-二異丙基乙胺的摩爾比為1：10～50；

步驟4)之后，所述方法還包括如下處理步驟：

向所述CSS-PEG-GRGDS納米顆粒的水溶液中加入十二烷基苯磺酸鈉，并進行冷凍干燥。

5.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：式2所示負載有GRGDS五肽的聚乙二醇衍生物按照包括如下步驟的方法制備：

1)采用二碳酸二叔丁酯對異官能團修飾的聚乙二醇的氨基進行保護，得到氨基保護的異官能團修飾的聚乙二醇，記為Boc-PEG-COOH，其結構式如4所示；

所述異官能團修飾的聚乙二醇的結構式如式3所示；

式3和式4中，m均為18～72之間的數；

2)在EDC的作用下，所述Boc-PEG-COOH的端羧基與NHS進行反應得到活化酯，記為Boc-PEG-NHS，其結構式如式5所示；

式5中m的定義同式3；

3)在堿性條件下，所述Boc-PEG-NHS與GRGDS五肽的端氨基進行反應得到Boc-PEG-GRGDS，其結構式如式6所示；

式6中m的定義同式3；

4)在酸性條件下，脫去所述Boc-PEG-GRGDS的Boc保護基即得NH₂-PEG-GRGDS，即為式2所示負載有GRGDS五肽的聚乙二醇衍生物；

所述Boc保護基表示叔丁氧羰基。

6.一種靜脈用全身性納米止血藥，其活性成分為權利要求1所述CSS-PEG-GRGDS納米顆粒。

7.根據權利要求6所述的靜脈用全身性納米止血藥，其特征在于：所述靜脈用全身性納米止血藥為注射液；

所述注射液由生理鹽水或PBS緩沖液作為溶劑配制得到。