[發(fā)明專利]一種抗葉酸小分子化學(xué)藥物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611073251.8
• 申請日: 2016-11-29
• 公開（公告）號: CN106749270B
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李函璞;李健之;劉海;池王胄;鄭肖利;孫黎
• 申請（專利權(quán)）人: 上海天慈生物谷生物工程有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;馬思敏

本發(fā)明涉及一種抗葉酸小分子化學(xué)藥物的合成方法。具體地，本發(fā)明公開了一種培美曲塞的新制備方法。該方法通過先將化合物(II)與氰乙酸乙酯(III)反應(yīng)，所得化合物(IV)與胍(V)環(huán)合生成嘧啶類化合物(VI)，最后關(guān)環(huán)和水解得到目標(biāo)產(chǎn)物N?{4?{2?(2?氨基?4,7?二氫?4?氧代?3H?吡咯并(2,3?d)嘧啶?5?基)乙基}苯甲酰基}?L?谷氨酸(I)。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和，工藝效率高，環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，因此適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種治療非小細(xì)胞肺癌和惡性胸膜間皮瘤的培美曲塞制備方法；更具體地，本發(fā)明涉及一種高效潔凈的制備N-{4-{2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基}苯甲酰基}-L-谷氨酸(I)的新方法。

背景技術(shù)

培美曲塞(Anagrelide AG)是一類以嘧啶并吡咯為母板的抗葉酸小分子化學(xué)藥物，該藥通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制癌細(xì)胞的復(fù)制，從而控制腫瘤的生長。其主要的作用靶點(diǎn)是胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT)，通過對這些關(guān)鍵酶的抑制影響嘌呤和嘧啶的合成，進(jìn)而抑制DNA合成。臨床研究證明培美曲塞單藥可以對非小細(xì)胞肺癌、惡性胸膜間皮瘤、頭頸部腫瘤、胃癌、膀胱癌、宮頸癌以及胰腺癌等腫瘤有治療效果，具有抗瘤譜廣，效果顯著，副作用小等優(yōu)點(diǎn)。美國禮來公司開發(fā)的培美曲塞二鈉，于2004年獲得FDA批準(zhǔn)并在美國上市，用于治療惡性胸膜間皮瘤以及非小細(xì)胞肺癌。培美曲塞的結(jié)構(gòu)式如下：

根據(jù)已文獻(xiàn)報道，制備培美曲塞(I)的合成路線有如以下：

線路一：林棟等人發(fā)表的專利CN101293854B中以4-碘苯甲酸為起始原料，通過酰氯化，酰胺化，Heck偶聯(lián)反應(yīng)，醛基保護(hù)，水解，鹵代，成環(huán)共七步合成目標(biāo)產(chǎn)物培美曲塞。該合成路線起始原料簡單，但是操作步驟繁瑣，并使用污染性較大的二氯亞砜作反應(yīng)試劑和溶劑，并使用氯化鈀或醋酸鈀等重金屬催化劑，路線較長，大大降低總收率，路線如下：

線路二：Taylar等發(fā)表的專利US6066732報道了以4-碘苯甲酸乙酯和丙烯醇為起始原料，通過Heck偶聯(lián)反應(yīng)，Henry反應(yīng)，消去反應(yīng)，加成反應(yīng)以及Nef反應(yīng)關(guān)環(huán)和水解，得到培美酸，該路線總收率只有32.9％，并且制備培美曲塞還需要進(jìn)一步酰胺和水解反應(yīng)。

線路三：巴列特等發(fā)表的專利CN1271338中，報道了采用培美酸(Pemetrexedacid)為原料，與谷氨酸二乙酯縮合制備培美曲塞酯，然后再水解，得到培美曲塞的制備方法，該路線比較簡單，但是培美酸難以獲得。該路線步驟如下：

路線四：郭志雄等在《有機(jī)化學(xué)》(2006,26(4):546-550)發(fā)表了以簡單的苯作為原料，通過和馬來酸酐進(jìn)行傅克酰基化反應(yīng)，制備3-苯甲酰基丙酸，然后經(jīng)還原，酯化，二次傅克反應(yīng)，二次還原，氧化，溴化，環(huán)化，水解等一系列反應(yīng)合成培美曲塞中間體培美酸，該路線原料簡單，但是采用危險性較大的氫化鋁鋰作為還原劑，路線較長，總體收率較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上文獻(xiàn)所述，目前關(guān)于制備培美曲塞的工藝路線具有多方面的不足之處，因此，需要研究一種既可以降低生產(chǎn)成本，提供收率和純度，環(huán)境友好的工藝路線，解決培美曲塞工藝問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新型的培美曲塞制備方法。

本發(fā)明第一方面提供了一種制備N-{4-{2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基}苯甲酰基}-L-谷氨酸(I)的方法，包括步驟：