[發明專利]一種功能性自組裝納米多肽水凝膠材料及其在制備止血材料中的應用

在審

• 申請號: 201611072748.8
• 申請日: 2016-11-29
• 公開（公告）號: CN107041967A
• 公開（公告）日: 2017-08-15
• 發明（設計）人: 何留民;邵晗;許小婷
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61L26/00
• 分類號: A61L26/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司44102
• 代理人: 任重

技術領域

本發明屬于止血材料技術領域，更具體地，涉及一種功能性自組裝納米多肽水凝膠材料及其在制備止血材料中的應用。

背景技術

日常生活中的突發性事故的急救治療、在醫院對病人的手術過程中的創傷止血、特別是戰爭中受傷戰士的救護，病患者局部有效的快速止血非常重要，因為未受控制的出血是導致突發事故，醫療手術中大出血或戰場死亡的主要原因。盡早的控制出血成為降低患者死亡的最佳策略。在伊拉克戰役中，戰場上有50%陣亡人員是由于出血過多所致。即使當傷員能夠支撐到有醫療設備處進行治療，但未受控出血仍然是威脅傷員生命的主導因素。此外，口腔、耳、鼻、肝、脾、腎等組織器官的損傷和手術都需要止血，以肝臟手術止血為例，其止血種類和方法雖層出不窮，但死亡率仍達2%-8%，其中出血為最常見的原因。

臨床常用的止血材料如止血紗布、止血纖維、止血繃帶在使用中都有局限性：止血時間較長，易與傷口粘連而不易換藥，對傷口的感染和化膿無能為力。快速止血和功能性止血將是未來止血藥物發展的方向。同時，優異的止血材料除了具有快速止血的作用，還應該具有生物相容性，使用方便，生物可降解性和價格便宜，以及快速愈合能力。

自組裝短肽RADA16-I是4個重復的精氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-丙氨酸序列，即（精氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-丙氨酸）₄，當其水溶液調節至pH=7時會形成由納米纖維網絡構成的水凝膠。將RADA16-I水溶液當覆于傷口時，在傷口表面形成屏障，阻止血液從血管中流出，起到止血效果。但是一個顯著的缺點是該材料水溶液具有明顯的酸性(pH=3～4)，將會對止血部位的組織產生潛在的危害。

因此，急需一種快速止血，且不會破壞止血部位的組織的自組裝短肽材料以克服上述缺陷。

發明內容

本發明的目的在于根據現有技術中的不足，提供了一種功能性自組裝納米多肽水凝膠材料及其在制備止血材料中的應用。

本發明的目的通過以下技術方案實現：

本發明提供了一種短肽，所述短肽為在RADA16-I序列上分別連接若干個酸性氨基酸和若干個堿性氨基酸，所述短肽序列為：

（精氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-丙氨酸）₄-精氨酸-異亮氨酸-賴氨酸-纈氨酸-丙氨酸-纈氨酸、（精氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-丙氨酸）₄-賴氨酸-異亮氨酸-賴氨酸-纈氨酸-丙氨酸-纈氨酸或（精氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-丙氨酸）₄-組氨酸-異亮氨酸-賴氨酸-纈氨酸-丙氨酸-纈氨酸。

本發明同時提供一種功能性自組裝納米多肽水凝膠材料，包括所述短肽。

優選地，將所述短肽溶于水，調整pH至中性后獲得。

優選地，將短肽配置成短肽水溶液，先與堿液混合，調節pH得到中性短肽溶液，然后再與緩沖液混合，自組裝形成所述水凝膠材料；所述堿液為NaOH溶液或Trsi-base溶液；所述緩沖液為PBS溶液或DMEM溶液。

優選地，所述短肽水溶液的濃度為5~15 mg/mL。

優選地，所述堿液的濃度為0.1~1 mol/mL，所述pH為7~7.4。

優選地，所述短肽水溶液與緩沖液混合體積比為（1~5）：1。

更優選地，所述短肽水溶液與緩沖液混合體積比為2：1。

本發明還同時保護所述的短肽在制備止血材料中的應用。

本發明還另外保護所述的功能性自組裝納米多肽水凝膠材料在制備止血材料中的應用。

本發明提供的水凝膠材料制備成止血材料后，可直接使用在微創手術中或者局部注射條件下，操作簡單，同時快速止血，不會對組織產生損害。

本發明短肽序列的合成是采用了現有的接枝方向獲得，由于目前未有成型的理論支持何種改性（即接枝序列和接枝位置）能夠獲得真正在中性條件下合成的自組裝多肽水凝膠，不同的序列排列方式不同，電荷分布也不同，同時結構內部自組裝方式均會影響最終的接枝效果，因此，上述接枝物的具體接枝位點和接枝序列排布，對最終效果影響非常大。

本發明是以低分子量自組裝短肽為基礎的水凝膠，具有剪切變稀特點，通過注射器注射至出血點瞬間形成水凝膠，可用于快速止血，尤其是出血點環境復雜，需要微創止血的情況。本材料可在常溫中性pH條件下形成納米纖維水凝膠，模仿了天然細胞外基質結構，具有良好的理化性能和生物相容性。同時，本發明提供的短肽在制備成水凝膠材料后呈中性，不會對止血部位的組織產生潛在的危害。

與現有技術相比，本發明具有以下優點及有益效果：