[發明專利]雌激素受體抑制劑在制備治療缺血性疾病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201611071285.3
• 申請日: 2016-11-29
• 公開（公告）號: CN106692974B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 吳壽榮;江啟慧;張靜;徐愛枚;張建琪
• 申請（專利權）人: 重慶大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61P9/14;A61P9/10;A61P43/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 王永紅

本發明涉及雌激素受體抑制劑在制備治療缺血性疾病的藥物中的應用。在小鼠缺血疾病模型中，雌激素受體抑制劑能夠有效地促進血流恢復。

技術領域

本發明涉及雌激素受體抑制劑在制備治療缺血性疾病的藥物中的應用。

背景技術

缺血性疾病是由于血管損傷、血管堵塞等原因造成組織細胞供血量不足的外周血管疾病的一種。由于血液是為組織和細胞提供氧氣、營養等對生命至關重要的物質的介質，供血量不足使得組織和細胞缺氧、缺營養，導致組織和細胞的壞死。對于機體而言，組織和細胞的壞死帶來巨大的痛苦，壞死面積大的患者需要切除壞死部位，大大降低了患者的生活質量；壞死嚴重甚至能導致機體的死亡。

對于缺血性疾病，目前被認為有望起到良好效果的治療方法之一是通過促進血管新生，改善供血狀況，從而阻止細胞和組織繼續壞死并起到改善它們的功能的作用。

以下肢缺血性疾病為例，作為下肢缺血性疾病的藥物，目前有第一代治療藥物和第二代治療藥物。其中，第一代治療藥物利用的是單個血管新生因子(血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)等)，但臨床試驗結果不理想，新生血管不成熟，出現漏的情況，缺乏功能性(參見非專利文獻1)。治療結果不理想的原因被認為是由于血管重構是個多因子參與的復雜的過程。第二代治療藥物則利用了多種血管新生因子的組合(成纖維細胞生長因子2(Fibroblast growth factor 2，FGF2)和血小板衍生因子(Platelet-derived growth factor，PDGF)；VEGF和血管生成素-1(Angiopoietin-1，ANG1)，雖然有一定的效果，然而血管新生因子種類繁多，它們在血管重構的不同的階段起到不同的作用。因此，存在著血管新生因子種類的選擇、組合時的比率、何時給藥等難題。另外，目前對下肢缺血性疾病的治療手段還面臨外來血管新生因子的局部化，因此不足以在廣泛的缺血區域內誘導足夠的新生成熟血管的難題。

血管新生能力的個體差異較大，但可以肯定的是對于較嚴重的缺血疾病患者，機體本身的修復能力是不足以補償血管的損傷。另外，組織細胞所處的環境對血管新生能力的影響也非常關鍵。比如，糖尿病患者的組織修復能力，包括血管新生能力差，更加無法有效誘導血管新生。高糖條件使得血管內皮細胞、平滑肌細胞等嚴重受損；另外，由于高糖條件這個特殊環境，各種血管新生因子(VEGF等)以及它們的受體(VEGFR等)、血小板衍生因子-BB(Platelet-derived growth factor-BB PDGF-BB)等血管新生因子的表達異常降低，而這些因子在血管重構中起到重要作用。更為重要的是，在高血糖這種獨特的病理環境條件下，很多正常生理狀態下能夠促進血管新生的方法，在高糖條件下失去效果。即，機體在高糖條件下的響應水平下降。例如，糖尿病人的組織/細胞缺失了細胞對低氧環境的應激能力。這些原因導致現有的血管新生治療方法無法起到有效效果。促進血管重構等血管新生治療被認為是有效的治療方法，但目前有效的促進血管新生，達到血流回復仍是個難題。

現有技術文獻

非專利文獻

非專利文獻1：Therapeutic angiogenesis for critical limbischaemia.Nature Reviews Cardiology 2013 10(7):387-96

非專利文獻2：Diabetes Mellitus and Ischemic Diseases:MolecularMechanisms of Vascular Repair Dysfunction.Arteriosclerosis Thrombosis andVascular Biology 2014 34(6):1126-1135.

發明內容

發明所要解決的問題

現狀是，目前迫切需要一種能在廣泛的缺血區域內起作用，并同時調控多種血管新生因子和參與成熟血管重構的多種體內通路的藥物。