[發明專利]白蛋白結合型5-氟尿嘧啶前體藥物的合成及應用

有效

• 申請號: 201611070633.5
• 申請日: 2016-11-29
• 公開（公告）號: CN106632272B
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發明（設計）人: 孫進;何仲貴;趙東陽;陶文慧
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

本發明涉及一種白蛋白結合型5?氟尿嘧啶前體藥物及其在抗腫瘤藥物傳遞中的應用。所述的5?氟尿嘧啶前體藥物是由4?馬來酰亞胺基丁酸、6?馬來酰亞胺基己酸或8?馬來酰亞胺基辛酸和N1?羥甲基?5?氟尿嘧啶通過酯鍵橋連組成的化合物，其中馬來酰亞胺基團作為白蛋白34位半胱氨酸游離巰基結合靶頭。該前藥化合物能夠在血液中與白蛋白快速特異性結合，形成白蛋白前藥復合物，降低藥物代謝速度，顯著延長藥物半衰期，實現長循環作用。另外，在EPR效應和白蛋白受體介導下，實現腫瘤靶向，提高抗腫瘤效應。該5?氟尿嘧啶前體藥物用于靜脈注射，有較大的市場應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物制劑前體藥物設計領域，涉及一種通過靜脈注射給藥后與血清白蛋白快速及特異性結合、顯著延長5-氟尿嘧啶體內半衰期、提高抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶前體藥物的制備，及其作為前體藥物在藥物傳遞中的應用。

背景技術

5-氟尿嘧啶作為一種抗代謝物而被廣泛應用于多種實體瘤的臨床治療。但是5-氟尿嘧啶在血液中會被快速代謝降解，其血漿半衰期僅為10-20分鐘。為了解決這一困境，我們設計了能與體內白蛋白快速結合的5-氟尿嘧啶前體藥物。白蛋白是人血中含量最高的蛋白質，白蛋白被廣泛用于內源性藥物載體以降低藥物的代謝速率。另外有文獻證明，惡性腫瘤能夠聚集大量白蛋白以滿足腫瘤生長的營養供應。白蛋白的靶向和聚集腫瘤組織的能力主要由于EPR效應和白蛋白受體轉運作用。白蛋白表面存在多種可供結構修飾的氨基酸分子如半胱氨酸和賴氨酸。其中白蛋白34位半胱氨酸具有很好的反應活性，而且分析結果表明約70％的血清白蛋白含有具有游離巰基的34位半胱氨酸位點。因此，血清白蛋白的34位半胱氨酸游離巰基是一個潛在的藥物結構修飾位點。通過將5-氟尿嘧啶分子通過化學修飾連接馬來酰亞胺基基團，合成可與體內內源性白蛋白快速結合的5-氟尿嘧啶前體藥物。通過與體內白蛋白形成復合物，5-氟尿嘧啶的體內降解過程減慢，并且隨著循環過程的持續，越來越多的復合物向腫瘤組織聚集，實現靶向功能，降低體內毒副作用，提高抗腫瘤活性?，F有技術中沒有該5-氟尿嘧啶前體藥物并將其設計應用于藥物傳遞系統。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有體內與白蛋白快速結合，顯著延長藥物半衰期和提高抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶系列前體藥物。

本發明的第二個目的在于提供上述5-氟尿嘧啶前體藥物的合成方法。

本發明的第三個目的是提供上述5-氟尿嘧啶前體藥物在藥物制劑中的應用。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：

本發明所述的5-氟尿嘧啶系列前體藥物結構如式(Ⅰ)所示。

所述的5-氟尿嘧啶前體藥物，n可為1、2或3，即羧酸部分碳鏈長度可為四、六或八個碳單位。

所述的5-氟尿嘧啶前體藥物是由4-馬來酰亞胺基丁酸、6-馬來酰亞胺基己酸或8-馬來酰亞胺基辛酸和N1-羥甲基-5-氟尿嘧啶通過酯鍵橋連組成的化合物，其中馬來酰亞胺基團作為白蛋白34位半胱氨酸游離巰基結合靶頭。

本發明優選羧酸部分碳鏈長度為六個碳單位的1-(6-馬來酰亞胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶：

本發明所述的5-氟尿嘧啶前體藥物采用如下步驟制備：

(a)馬來酸酐和4-氨基丁酸、6-氨基己酸或8-氨基辛酸于冰醋酸中回流，反應結束后產物經柱分離純化，得4-馬來酰亞胺基丁酸、6-馬來酰亞胺基己酸或8-馬來酰亞胺基辛酸(Ⅱ)，反應式如下：

(b)5-氟尿嘧啶與甲醛縮合得不穩定中間體1,3-二羥甲基-5-氟尿嘧啶(Ⅲ)。另外將化合物(Ⅱ)與N-甲基嗎啡啉和HATU于低溫冰浴孵育，將上述中間體轉移至該反應液中，室溫條件下反應，薄層色譜監測，分離純化得所述5-氟尿嘧啶系列前體藥物(Ⅰ)，反應式如下：