[發明專利]一種匹多莫德的合成方法

有效

• 申請號: 201611065069.8
• 申請日: 2016-11-28
• 公開（公告）號: CN106749515B
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 王彬彬;王濤;孫益林;游本加;蒲建新;李曉明;蔣逸云
• 申請（專利權）人: 無錫福祈制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/02
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 高之波;儲振

本發明提供了一種式(1)所示結構的匹多莫德的合成方法，該合成方法包括以下步驟：步驟(1)：硫代脯氨酸與二苯甲醇在催化劑及縮合反應溶劑的作用下縮合反應得到中間體Ⅰ；步驟(2)：中間體Ⅰ與焦谷氨酸在催化劑及縮合反應溶劑作用下縮合反應得到中間體Ⅱ；步驟(3)：向中間體Ⅱ中滴加酸性物質并在脫脂反應溶劑中進行脫脂反應。該合成方法，避免了使用氯化亞砜，五氯苯酚等有毒試劑，具有良好的環境友好性；同時，不需要強堿高溫酯解，合成過程比較溫和；中間體Ⅰ與中間體Ⅱ均有紫外吸收，可方便的監控整個合成進程；另外，通過該合成方法所制得的匹多莫德的光學純度也較高。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，尤其涉及一種匹多莫德的合成方法。

背景技術

匹多莫德(pidotimod)，化學名為(R)-3-[(S)-(5-氯-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷基-4-甲酸，是上世紀80年代由意大利Poli industria chemical S.P.A公司研制開發的免疫調節劑，1993年獲準上市，具有抗病毒、抗刺激、抗感染、抗氧化等活性，主要用于預防和治療兒童反復性呼吸道感染、泌尿系統感染、過敏性鼻炎和哮喘，治療和預防慢支急性發作、上呼吸道感染，還可用于多種病毒感染、惡性腫瘤和其它慢性疾病造成機體免疫功能低下。

目前，匹多莫德現主要有兩條合成路線。

合成路線一：

該合成路線的化學方程式如下所示：

在合成路線一中，以L-噻唑烷-4-羧酸與L-焦谷氨酸的活性酯或酰氯反應制備匹多莫德酯，活性酯制備過程主要用到五氯苯酚等劇毒物質，酰氯時通常采用刺激性試劑氯化亞砜、五氯化磷或草酰氯等，對環境和人體有很大危害。

合成路線二：

該合成路線的化學方程式如下所示：

在合成路線二中，以L-噻唑烷-4-羧酸酯與L-焦谷氨酸反應制備匹多莫德酯，經酯解得到產品，相應的酯基本為甲酯，乙酯等。在該合成路線的制備過程中生成的中間體均無紫外吸收，這對反應的監測和中控方法的建立帶來諸多的不便；另外，在本合成路線中，酯解需強堿高溫反應，易使產品消旋化，導致最終制備得到的匹多莫德的光學純度不高。

有鑒于此，有必要對現有技術中匹多莫德的合成方法予以改進，以解決上述問題。

發明內容

本發明的目的在于公開一種匹多莫德的合成方法，用以克服現有合成路線中需要使用氯化亞砜，五氯苯酚等有毒試劑，以及現有技術中需要強堿高溫酯解，合成過程不溫和，不易于監控合成的進程等缺陷，并提高產品光學純度。

為實現上述目的，本發明提供了一種式(1)所示結構的匹多莫德的合成方法，

該合成方法包括以下步驟：

步驟(1)：硫代脯氨酸與二苯甲醇在催化劑及縮合反應溶劑的作用下縮合反應得到中間體Ⅰ；

步驟(2)：中間體Ⅰ與焦谷氨酸在催化劑及縮合反應溶劑作用下縮合反應得到中間體Ⅱ；

步驟(3)：向中間體Ⅱ中滴加酸性物質并在脫脂反應溶劑中進行脫脂反應；

所述合成方法的化學方程式如下所示：

作為本發明的進一步改進，所述步驟(1)和/或步驟(2)中縮合反應的催化劑選自DCC、HOBT、EDCI、DMAP中的一種或者兩種任意比例的混合物。

作為本發明的進一步改進，所述步驟(1)中的縮合反應溫度可為0℃～100℃。