[發(fā)明專利]度骨化醇類似物WXFQ-65及其合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611064511.5
• 申請日: 2016-11-28
• 公開（公告）號: CN106748942B
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發(fā)明（設計）人: 王濤;王彬彬;孫益林;王慶林;蒲建新;游本加;李曉明;蔣逸云
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫福祈制藥有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00
• 代理公司: 北京商專永信知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 高之波;儲振

本發(fā)明提供了一種度骨化醇類似物WXFQ?65及其合成方法，該合成方法為：采用過量的鹵代試劑對維生素D₂在有機溶劑中進行鹵代反應，加入水解試劑并在酸性條件下水解反應，并通過層析柱分離得到度骨化醇類似物WXFQ?65。在本發(fā)明中，使用過量的NBS、Br₂或Cl₂等鹵代試劑對維生素D₂進行鹵代反應后再進行水解，并在層析柱進行層析分離，避免了使用二氧化硒進行氧化，且產(chǎn)品光學活性好，合成過程步驟短，條件溫和，合成過程環(huán)保并適于工業(yè)化生產(chǎn)，且水溶性較好并易于吸收。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種度骨化醇類似物WXFQ-65及其合成方法。

背景技術(shù)

維生素D類化合物臨床上主要用于治療骨質(zhì)疏松癥，主要藥物有骨化三醇，阿法骨化醇，度骨化醇等，其中度骨化醇對伴有繼發(fā)性甲旁亢的血透患者沒有副作用而被廣泛應用。度骨化醇不僅能夠促進鈣磷吸收治療骨質(zhì)疏松，還具有誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移等作用。

維生素D類化合物不僅能夠促進骨骼對鈣磷的吸收，保證體內(nèi)鈣磷的充分供應，促進骨骼的正常鈣化，還具有更為廣泛的生物學效應，如抑制細胞增殖，誘導細胞分化，調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)等。研究表明，維生素D本身不具備生理功能，只有轉(zhuǎn)化為相應的活性形式，如1α-羥基維生素D等才能發(fā)揮正常的生理作用。維生素D在體內(nèi)為1α-羥基維生素D的過程受多種因素影響，往往不能提供足夠的活性體。因此，研究1α-羥基維生素D類化合物及其類似物具有重要意義。已有文獻報道的度骨化醇和阿法骨化醇的制備方法均較繁瑣，且合成難道也很大。同時，現(xiàn)有的度骨化醇的合成路線中需要使用丙酮、丁酮等酮類有毒試劑，并使用有毒的二氧化硒作為氧化劑，因此對環(huán)保有極大的影響；同時，丙酮、丁酮等酮類有毒試劑在產(chǎn)業(yè)化中會對人體產(chǎn)生一定的危害。最后，傳統(tǒng)的度骨化醇的光學活性不是很理想，且存在水溶性差的缺陷。

有鑒于此，有必要對現(xiàn)有技術(shù)中的度骨化醇及其合成路線予以改進，以解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于公開一種度骨化醇類似物WXFQ-65及其度骨化醇類似物WXFQ-65的合成方法，避免合成路線中使用酮類等有毒試劑，降低合成難度，提高光學活性及水溶性。

為實現(xiàn)上述第一個發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種度骨化醇類似物WXFQ-65，其分子結(jié)構(gòu)式為：

為實現(xiàn)上述另一個發(fā)明目的，本發(fā)明還提供了一種度骨化醇類似物WXFQ-65的合成方法，該合成方法為：采用過量的鹵代試劑對維生素D₂在有機溶劑中進行鹵代反應，然后加入水解試劑并在酸性條件下進行水解反應，并通過層析柱分離得到度骨化醇類似物WXFQ-65，所述合成方法的化學方程式為：

作為本發(fā)明的進一步改進，所述鹵代試劑為NBS、Br₂或Cl₂。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述鹵代反應的溫度為0℃至回流溫度，所述水解反應的溫度為0℃至回流溫度。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述有機溶劑選自四氯化碳、正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一種或者幾種任何比例的混合物。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述鹵代試劑與維生素D₂的摩爾比為1:0.5～1:20。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述水解試劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或者幾種任何比例的混合物。

作為本發(fā)明的進一步改進，所述層析柱包括硅膠層析柱、三氧化二鋁層析柱或者聚酰胺層析柱。