[發明專利]一種含苯胺基結構的1,3,4?噻二唑二硫醚類化合物的應用

在審

• 申請號: 201611060203.5
• 申請日: 2016-11-28
• 公開（公告）號: CN106727539A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 陳寶泉;張瑞蓮;李博;李彩文;唐睿;劉曉佳;張帥
• 申請（專利權）人: 天津理工大學
• 主分類號: A61K31/433
• 分類號: A61K31/433;A61P35/00
• 代理公司: 天津佳盟知識產權代理有限公司12002
• 代理人: 侯力

技術領域

本發明涉及抗癌藥物領域，特別是一種含苯胺基結構的1,3,4-噻二唑的二硫醚類化合物及應用。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病之一，因此，尋找新的治療手段和靶標日益受到人們的關注。硫氧還蛋白(thioredoxin,Trx)是一種普遍表達于各種生物組織器官的小分子多功能蛋白質。硫氧還蛋白(Trx)、硫氧還蛋白還原酶(thioredoxinreductase,TrxR)和煙酰腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)共同組成了硫氧還蛋白(Trx)系統。研究顯示，Trx系統和腫瘤的關系非常密切，影響著腫瘤的發生、發展、增殖、分化的過程，甚至可以作為臨床預后的一項指標。Trx已成為國際上腫瘤分子生物學研究中的一大熱點，是一個極具臨床意義的腫瘤治療新靶點，參見：文獻1)Arnér ESJ,Holmgren A.Eur.J.Biochem.2000,267,6102；文獻2)Kirkpatrick D,Kuperus M,Dowdeswell M,et al.Biochem.Pharmacol.1998,55,987；文獻3)Tan Q,Li J,Yin HW,et al.Invest New Drugs 2010,28,205；文獻4)Xing FX,Li SL,Ge XY,et al.Oral Oncol.2008,44,963；文獻5)Urig S,Becker K.Semin.Cancer Biol.2006,16,452；文獻6)He J,Li DD,Xiong K,et al.Bioorg.Med.Chem.2012,20,3816。

在本領域的現有技術中，1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚(PX-12)，是一種具有二硫醚結構的抗癌藥物。研究表明,PX-12中的二硫鍵是該藥物分子與硫氧還蛋白還原酶和硫氧還蛋白發生反應的關鍵活性區域。其可以導致硫氧還蛋白還原酶和硫氧還蛋白的活性下降而觸發了其分子靶向性的抗癌作用。這一報道對通過結構改造尋求性能更好的二硫醚類抗癌藥物具有重要的指導意義。

近年來，為了發現更新更有效和更廣譜的抗癌新藥，本發明對基于1,3,4-噻二唑的二硫醚類化合物做了進一步研究。發現有十二個化合物對三種癌細胞表現了很好的增殖抑制活性，均具有開發為新的抗癌藥物的前景。目前尚無關于該十二個化合物的相關抗癌作用的文獻報道。

發明內容

本發明的目的是針對上述技術分析，提供含苯胺基結構的1,3,4-噻二唑二硫醚類化合物的應用，該類化合物具有抗癌活性，為研制新的抗癌藥物和豐富臨床用藥品種開辟新的途徑。

本發明的技術方案：

一種含苯胺基結構的1,3,4-噻二唑的二硫醚類化合物的應用，其特征在于：所述的化合物用于制備抗癌藥物。

所述的化合物為一組含苯胺基結構的1,3,4-噻二唑二硫醚類化合物，包括正丁基(2-間氯苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、正丁基(2-間甲基苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、異丁基(2-苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、異丁基(2-間氯苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、異丁基(2-間甲基苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-對氟苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-對硝基苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-對三氟甲基苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-對甲基苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-間氯苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-間甲基苯胺基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚。

一種所述含苯胺基結構的1,3,4-噻二唑二硫醚類化合物的制備方法，步驟如下：

1)將2-取代苯胺基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、巰基異硫脲鹽酸鹽和乙醇混合并攪拌均勻，在0-10℃下滴入濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應6-8h，得到反應液；

2)將上述反應液經減壓濃縮、冷卻，析出固體，然后硅膠柱層析提純，用體積比為10：1的石油醚-乙酸乙酯洗脫，制得目標化合物純品。