[發明專利]丁丙諾啡和μ阿片受體拮抗劑的組合物

有效

• 申請號: 201611052441.1
• 申請日: 2012-12-14
• 公開（公告）號: CN106727562B
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發明（設計）人: D·迪弗;E·厄爾里奇
• 申請（專利權）人: 阿爾科米斯制藥愛爾蘭有限公司
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61K45/06;A61P25/04;A61P25/24;A61P25/22
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 郝文博;郗名悅

本發明涉及一種包含丁丙諾啡和μ阿片受體拮抗劑的組合物，其中所述組合物的特征在于激動劑拮抗劑活性指數(AAnAI)介于約0.7與約2.2之間；其中:

本申請為國際申請號為PCT/IB2012/002900、國際申請日為2012年12月14日，發明名稱為“丁丙諾啡和μ阿片受體拮抗劑的組合物”的PCT申請于2014年6月16日進入中國國家階段后申請號為201280062291.6的中國國家階段專利申請的分案申請。

相關申請

本申請要求2011年12月15日提交的美國臨時申請號61/576,233的權益。上述申請的全部教義以引用的方式并入本文中。

發明背景

阿片神經肽系統在調節情緒障礙中起到重要的作用。[Machado-Viera R.等人；Depression and Anxiety,28(4)2011,267-281]。阿片肽及其受體是用于開發新型的抗抑郁治療的潛在候選物。內源性阿片和鴉片劑的作用受到偶合至不同的細胞內效應系統的三種受體類型(μ、δ和κ)的介導。[Berrocoso E.等人,Current Pharmaceutical Design,15(14)2009,1612-22]。因此，可以選擇性且靈敏性調節一種或多種阿片受體類型的作用的藥劑對于治療受阿片系統調節的各種疾病和病癥是重要的。

μ阿片系統對情緒狀態具有深遠的影響并且在重度抑郁癥(MDD)和情緒狀態變化的情形下被調節。μ阿片受體存在并密集分布在對應激物和情緒顯著刺激的調節和整合的響應中所涉及的腦部區域中。這些包括皮層區域，其包括喙前扣帶回、前額葉皮層[Eisenberger,Science 302,2003,290-2；Kennedy Arch Gen Psychiatry 63(11),2006,1199-208；Zubieta,Science,293 2001,311-5；Zubieta,Arch Gen Psychiatry,60(11),2003,1145-53]。在皮層下，已知μ阿片系統在對有益和非有益的顯著刺激的評估和響應中所涉及的紋狀體蒼白球途徑(伏隔核、腹側蒼白球)和相關回路(例如，杏仁核、丘腦、島葉皮層)中具有突出的調節作用[Anderson AK和Sobel N.Neuron 39(4)2003,581-3；HorvitzJC.,Behav Neurosci.114(5),2000,934-9；Koob和Le Alcoholism Clinical&Experimental Research,2001 25(5增刊)2001,144S-151S；Napier和Mitrovic,Ann N YAcad Sci.,1999,176-201；Price 2000；Quirarte,Brain Res.,808(2),1998,134-40；Steiner和Gerfen,Exp Brain Res.,60-76,1998；Zubieta,Science,293 2001,311-5]。μ阿片受體的活化使多巴胺增加，這可能有助于抗抑郁作用，包括增強快感度和知足感，但當多巴胺的增加高于治療抑郁癥狀所需時還將導致濫用。

在人中的正電子發射斷層掃描(PET)研究已顯示μ阿片系統在情緒調節中的功能作用。已發現體內μ阿片受體在杏仁核下顳葉皮層中的可用性與這個區域對負面情緒激發的呈現的代謝反應成反相關[Liberzon,Proc Natl Acad Sci.99(10):2002,7084-9]。在后續PET研究中，顯示情緒激發在正常人受試者、SSRI反應性MDD患者與難治性抑郁癥患者之間引起大腦μ活性的進一步差異[Kennedy,Curr.Psychiatry Rep.8(6),2006,437-44]。

已經假設了κ受體活化的阻斷在抑郁癥治療中將具有有益的治療作用。所述假設是基于過去二十年中主要產生的人和動物證據。下面的討論是改編自Knoll和Carlezon,Jr.的最近評述[Brain Res.2010,56-73,2010]。μ阿片受體活化在人中導致情緒高漲，而κ阿片受體活化對情緒產生不良影響，包括煩躁不安和快感缺乏[Pfeiffer,Horm MetabRes.,18(12):1986,842-8]。