[發明專利]用于診斷目的的選擇性測定降鈣素原1?116的方法、以及實施該方法的抗體和試劑盒

在審

• 申請號: 201611048598.7
• 申請日: 2008-02-21
• 公開（公告）號: CN107422133A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: A·貝格曼;J·施特魯克
• 申請（專利權）人: B.R.A.H.M.S有限公司
• 主分類號: G01N33/74
• 分類號: G01N33/74;C07K16/26
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 袁泉

本申請是申請日為2008年2月21日、申請號為200880005375.X、發明名稱為“用于診斷目的的選擇性測定降鈣素原1-116的方法、以及實施該方法的抗體和試劑盒”的發明專利申請的分案申請。

本發明涉及醫學診斷領域，具體而言，本發明涉及通過免疫診斷方法來測定生物學流體中的生物學標記物。更準確地說，本發明涉及用于診斷目的的肽降鈣素原(procalcitonin)的測定，其是至今不可獲得的選擇性測量的數值，針對完整降鈣素原1-116進行測定，并且特別地用地更靈敏地早期診斷，監測治療情況，以及監測系統性或局部感染的進程，特別是細菌感染的和膿毒癥的進程。

在本發明的內容中，諸如“診斷”或“用于診斷目的”之類的術語用作用于醫學測定中的常規術語，根據實施所述測定的患者的臨床狀況，所述的醫學測定引起了不同的問題，并且所述的醫學測定具體用于診斷和早期診斷，嚴重性的測定以及進展情況的估測(包括對進展情況的伴隨治療的估測，對疾病的未來進展情況的預后，以及患者的危險分層(stratification))。在以下的說明書中，即使具體關注于經改善的、對進展情況和治療的監測，但是術語“用于診斷目的”并非限于這種特定的診斷目的。

成熟的激素原降鈣素原(PCT)為這樣的肽，該肽由116個氨基酸構成，其首先是作為重要的激素降鈣素的前體(甲狀腺降鈣素(thyreocalcitonin))而論述的，并且所述肽的完整的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)已經被人們所知已久，已有其正常的蛋白水解降解的詳細情況，該蛋白水解降解導致釋放成熟的激素降鈣素和其他的短肽，具體包括所謂的降鈣素(降鈣素原96-116)和N-末端肽(N-降鈣素原1-57)(其在本文中被特別稱為“PCT部分肽”)。例如，在本申請人的專利EP 0 656 121 Bl或US 5,639,617中、以及出版物ASSICOT M.,GENDREL D.,CARSIN H.,RAYMOND J.,GUILBAUD J.,BOHUON C.(1993):High serum Procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection.Lancet 341:515-518中更明確說明的那樣，發生系統性發炎反應的嚴重的細菌感染、以及某些寄生蟲和真菌的感染誘導循環系統中PCT的釋放，此時發現PCT的量極高并且容易測定(例如還可以參見綜述文章：O'CONNOR E.,VENKATESH B.,LIPMAN J.,MASHONGONYIKA C,HALL J.(2001):Procalcitonin in critical illness.Critical Care and Resuscitation 3:236-243；WHICHERI.,BIENVENU J.,MONNERET G.(2001):Procalcitonin as an acute phase marker.Annals of Clinical Biochemistry 38:483-893；BECKER K.L.,NYLEN E.S.,WHITE J.C,MUELLER B.,SNIDER R.H.(2004):Procalcitonin and the calcitonin gene family of peptides in inflammation,infection and sepsis:a journey from procalcitonin back to its precursors.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 89:1512-1525)。另一方面，病毒、自身免疫和過敏性疾病都不能導致血液中可測定的PCT的濃度發生顯著的升高。PCT反映了細菌感染的嚴重程度，并且被用作用于診斷和治療性監測細菌起因的膿血癥、嚴重膿血癥和膿血性休克(DANDONA P.,NIX D.,WILSON M.F.,ALJADA A.,LOVE J.,ASSICOT M.,BOHUON C.(1994):Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 79:1605-1608；GENDREL D.,ASSICOT M.,RAYMOND J.,MOULIN F.,FRANCOUAL C.,BADOUAL J.,BOHOUN C.(1996):Procalcitonin as a marker for the early diagnosis of neonatal infection.Journal of Paediatrics 128:570-573；SNIDER R.H.JR.,NYLEN E.S.,BECKER K.L.(1997):Procalcitonin and its component peptides in systemic inflammation:immunochemical characterization.Journal of Investigative Medicine 45:552-560；WHANG K.T.,STEINWALD P.M.,WHITE J.C,NYLEN E.S.,SNIDER R.H.,SIMON G.L.,GOLDBERG R.L.,BECKER K.L.(1998):Serum calcitonin precursors in sepsis and systemic inflammation.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83:3296-3301；MUELLER B.,BECKER K.L.,SCHACHINGER H.,RICKENBACHER P.R.,HUBER P.R.,ZIMMERLI W.,RITZ R.(2000):Calcitonin precursors arereliable markers of sepsis in a medical intensive care unit.Critical Care Medicine 28:977-983)。在所述的專利和參考文獻中記錄的普通的技術知識都明確地用于補充本說明書。