[發(fā)明專利]一種高純度替加環(huán)素的精制方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611047351.3
• 申請日: 2016-11-25
• 公開（公告）號: CN108101802A
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 帥放文;王向峰;章家偉
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南爾康制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C231/24
• 分類號: C07C231/24;C07C237/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種高純度的替加環(huán)素的精制方法，通過將替加環(huán)素粗品加入到超臨界流體萃取儀萃取罐中，加入夾帶劑，經(jīng)過萃取后，混合的差向異構(gòu)體被去除，得到高純的替加環(huán)素。本發(fā)明保證替加環(huán)素在純化操作上對溫度、濕度的嚴格要求，設(shè)計出一條溶劑殘留少，精制純度高，操作簡單，工藝綠色環(huán)保的精制方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體為替加環(huán)素的純化方法，更確切的說是(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4，7-雙二甲氨基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的純化方法。

背景技術(shù)

替加環(huán)素英文名Tigecycline，tygacil，別名 9－叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素，丁甘米諾環(huán)素，化學名(4S，4aS， 5aR，12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4，7-雙二甲氨基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。替加環(huán)素（Tigecycline）是由惠氏（Wyeth）公司開發(fā)的一種9-叔丁基甘氨酰胺米諾環(huán)素衍生物，具有超廣譜的抗菌活性，其抗菌譜包括革蘭陽性和革蘭陰性的好氧菌及厭氧菌等臨床分離的重要致病菌。2005年6月美國FDA批準用于成人復雜皮膚及軟組織感染（cSSSLs）和成人復雜的腹內(nèi)感染。本品是首個被批準用于臨床的靜脈內(nèi)給藥的甘氨酰環(huán)素類抗生素。其化學結(jié)構(gòu)為：

。

替加環(huán)素通過與細菌核糖體30S亞基結(jié)合，阻礙氨酰-tRNA進入人核糖體A位點，抑制細菌蛋白質(zhì)的翻譯，從而抑制氨基酸殘基結(jié)合到延伸肽鏈。至今為止，未觀察到替加環(huán)素與其他抗菌藥物存在耐藥交叉性。

在替加環(huán)素中，存在一對差向異構(gòu)體，如下式所示。替加環(huán)素的4號碳原子上的N-二甲基在合成的過程中很可能會發(fā)生轉(zhuǎn)化。在替加環(huán)素的合成過程中，為了減少這種異構(gòu)體的轉(zhuǎn)變，替加環(huán)素應維持pH值在6以上的環(huán)境，其次在貯藏的過程中需要低溫、防潮。

。

成品替加環(huán)素中，不僅存在這異構(gòu)體雜質(zhì)還有可能有其他的雜質(zhì)。在合成過程中也有中間體可能成為成品的雜質(zhì)。

文獻（Krishan L, Sum P E, Horne J M, et al. Tigecycline and methods ofpreparation[P]. WO2006130418,2006-12-07.）中有報道，利用乙醇/丙酮重結(jié)晶的方法對替加環(huán)素進行純化，但是因替加環(huán)素在加熱的情況下不穩(wěn)定，容易降解成差向異構(gòu)體。沙琦等用醋酸異丙酯打漿去除差向異構(gòu)體，打漿提純不需要加熱所以替加環(huán)素不易降解，之后進行冷卻結(jié)晶，得到替加環(huán)素HPLC純度99.87%，差向異構(gòu)體0.08%，其他最大單雜0.03%。但是該方法僅用抽濾去除醋酸異丙酯溶劑，溶劑去除不徹底，有殘留。

公開號為CN105085311的發(fā)明提出了一種替加環(huán)素或其鹽的高效純化方法，將替加環(huán)素粗品或其可藥用鹽與至少兩種極性質(zhì)子溶劑合并，在-10~50℃攪拌混合10min-6h，過濾獲得純化的替加環(huán)素。該方法解決了常規(guī)純化方法對純化條件如溫度、濕度要求高的難題，操作簡單，但是本方法需要使用大量的有機溶劑。