[發明專利]具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環化合物及其應用

有效

• 申請號: 201611046681.0
• 申請日: 2016-11-23
• 公開（公告）號: CN106749190B
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 張小虎
• 申請（專利權）人: 蘇州云軒醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D403/04;C07D401/04;A61K31/506;A61K31/5377;A61P11/06;A61P11/00;A61P35/00;A61P25/16;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/28;A61P25/04
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 王玉國

本發明提供了一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環化合物，及其藥學上可接受的鹽，具有通式I所示的結構：本發明還提供上述具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環化合物的聯合應用組合物，以及上述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環化合物在制備拮抗腺苷受體的藥物中的應用。本發明的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環化合物，能夠作為腺苷受體的有效拮抗劑，能夠用于治療或預防因腺苷水平失常引起的病癥。

技術領域

本發明涉及一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環化合物及其應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

腺苷是多種生理活動中普遍存在的調節劑，特別是在心血管和神經系統中，通過與特異性細胞表面受體的相互作用，調控多種生理功能。已知的腺苷受體分為A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯受體家族。其中，A1和A3受體通過與G蛋白結合抑制腺苷酸環化酶，引起細胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受體則通過與G蛋白結合激活腺苷酸環化酶，引起細胞cAMP水平升高。

在正常的生理條件下，A1腺苷受體水平是恒定的。然而，在應激條件下，如局部貧血或炎癥條件下，A1腺苷受體水平會被上調。例如在人類哮喘患者的氣道上皮細胞和支氣管平滑肌中，A1腺苷受體被上調激活，誘導導致氣道高反應性(airway hyperreactivity)、炎癥和氣道重構(airway remodelling)的介質和細胞因子的釋放，并導致支氣管組織發生支氣管狹窄。因此，A1腺苷受體拮抗劑可以在炎癥病癥和哮喘病起到潛在的治療效果。另外，在例如高血壓、充血性心力衰竭的病癥中A1腺苷受體拮抗劑也具有治療潛能。

A2B腺苷受體亞型已在多種人和鼠科動物組織中鑒定出并調節多種生理活性。例如，腺苷和A2B受體的結合會促進內皮細胞的生長，從而刺激血管生成。但是內皮細胞的高增生會促進糖尿病性視網膜病變，而在瘤形成中血管會發生不希望的增加。因此，腺苷A2B受體拮抗劑可以緩和或預防血管過多，因而預防視網膜病并抑制腫瘤形成。在胃腸和代謝系統中，A2B腺苷受體亞型似乎與調節肝臟葡萄糖生成、調節腸運動和小腸分泌有關。因此A2B拮抗劑可能有助于治療Ⅱ型糖尿病和肥胖癥。此外，通過與肥大細胞的A2B受體結合可刺激I型超敏反應病癥，如哮喘、枯草熱、以及特應性濕疹。因此，阻滯這些腺苷受體會對這樣的病癥提供治療益處。

研究發現，A3受體的激活能引發肥大細胞脫顆粒狀態、并促進釋放縮血管物質，導致脫敏作用和低血壓應答，同時與運動的衰退、受體的脫敏有關。因此，A3受體拮抗劑已經被推薦作為抗哮喘藥物進行開發。也有研究顯示A3腺苷受體拮抗劑在包括心肌保護(Headrick JP等人，Vasc.Pharmacol.，2005，42，271-279；Ge ZD等人，J.Pharm.Exp.Ther.，2006，319，1200-1210)和癌癥(WO200010391)的各種疾病中起到治療作用。