[發明專利]喹唑啉衍生物類酪氨酸激酶抑制劑的新用途

有效

• 申請號: 201611046632.7
• 申請日: 2016-11-23
• 公開（公告）號: CN108078990B
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發明（設計）人: 余立華;張寶成
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61P35/00
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本發明涉及一種喹唑啉衍生物類酪氨酸激酶抑制劑的新的用途。具體地涉及式(1)所示化合物(E)?N?(4?((3?氯?4?氟苯)氨基)?7?甲氧基喹唑啉?6?基)?4?(2?氮雜螺環[3.3]庚烷?2?基)?2?丁烯酰胺及其可藥用鹽的新的用途。

1、技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種喹唑啉衍生物類酪氨酸激酶抑制劑及其藥學上可接受鹽的新用途。

2、背景技術

蛋白酪氨酸激酶是一類將磷酸基團從ATP催化轉移到位于蛋白質底物的酪氨酸殘基的酶，其在正常細胞生長中起作用。許多生長因子受體蛋白通過酪氨酸激酶起作用，并且通過該過程影響信號通路的傳導，進而調節細胞生長。然而，在某些條件下，這些受體或者突變或者過量表達，變得異常，引起細胞繁殖不受控制，導致腫瘤生長，最終引發熟知的疾病——癌。生長因子受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑通過抑制上述磷酸化過程，起到治療癌和其他特征為非控制的或異常細胞生長的疾病。

表皮生長因子受體(epidermal?growth?factor?receptor,EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是鳥類成紅細胞白血病病毒(avianerythroblastic?leukemia?viral,v-erb-b)致癌基因同源體。已有研究表明，EGFR的高表達存在于神經膠質瘤、頭頸癌、非小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種實體瘤中，抑制EGFR酪氨酸激酶的活性可以有效抑制腫瘤的生長。目前小分子EGFR抑制劑可分為第一代可逆EGFR酪氨酸激酶抑制劑，代表藥物為吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔诙豢赡鍱GFR酪氨酸激酶抑制劑，代表藥物為阿法替尼，第三代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制劑，代表藥物為奧希替尼(AZD9291)，2015年在美國批準上市，AZD9291是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI，針對T790M突變導致的耐藥有極好的響應率。不過已經報道了癌癥患者在使用第三代不可逆EGFR抑制劑治療過程中EGFR外顯子20中發現新的C797S突變，因此尋找對C797S突變具有良好效果的藥物迫在眉睫。

式(1)所示的化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮雜螺環[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺(說明書中簡稱式(1)化合物，在專利申請PCT/CN2012/000737中已有描述)為Pan-HER不可逆抑制的喹唑啉衍生物類酪氨酸激酶抑制劑，研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制劑除了有效抑制EGFR外，還對HER2/4具有抑制作用，這種對HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的藥物除提高了藥物活性外，還減少了耐藥性的產生，對Erlotinib耐藥的H1975細胞系具有顯著抑制作用，發揮出良好的抗腫瘤活性。

在對該化合物進行研究的過程中，發明人意外地發現，該化合物除了對HER2/4具有抑制作用外，還對C797S具有良好的抑制作用，無論是對于C797S單突變，還是EGFR_C797S/L858R、EGFR_T790M/C797S雙突變，甚至對于EGFR_d746-750/T790M/C797S、EGFR_L858R/T790M/C797S三突變，均具有良好的抑制作用。

3、發明內容

本發明涉及式(1)所示的酪氨酸激酶抑制劑(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮雜螺環[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺及其藥學上可接受的鹽的新用途。

本發明的技術方案如下所示：

方案1：式(1)所示化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療攜帶EGFR_T790M突變、EGFR_L858R突變、EGFR_L858R/T790M突變、EGFR_d746-750突變、EGFR_d746-750/T790M突變、EGFR_C797S突變、EGFR_C797S/L858R突變、EGFR_T790M/C797S突變、EGFR_d746-750/T790M/C797S突變、EGFR_L858R/T790M/C797S突變的癌癥患者的藥物中的用途。