[發(fā)明專利]一種聯(lián)吡啶-甲硫氨酸三水合釕配合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611045957.3
• 申請(qǐng)日: 2016-11-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106588997B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜為紅;王文姬;鞏格輝;許舉飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F15/00
• 分類號(hào): C07F15/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P3/10
• 代理公司: 北京太兆天元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11108
• 代理人: 張洪年

本發(fā)明提供了一種聯(lián)吡啶?甲硫氨酸三水合釕配合物及其制備方法。本發(fā)明利用甲硫氨酸和聯(lián)吡啶為配體制備新型金屬釕配合物，合成方法簡(jiǎn)單，所得到的聯(lián)吡啶?甲硫氨酸三水合釕配合物具有較高的生物相容性和很強(qiáng)的抑制淀粉樣肽聚集的能力，是一種很好的淀粉樣肽聚集抑制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于功能材料技術(shù)領(lǐng)域，尤其是，涉及聯(lián)吡啶-甲硫氨酸三水合釕配合物Ru(bipy)(met)₂·3H₂O及其制備方法。

背景技術(shù)

近年來(lái)，蛋白質(zhì)構(gòu)象病的發(fā)生及其致病機(jī)理得到廣泛的重視和研究。某些蛋白質(zhì)或生物活性多肽在保持一級(jí)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的情況下，仍可能產(chǎn)生顯著的二級(jí)結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集形成纖維，并引發(fā)一系列病癥的產(chǎn)生。與早老性癡呆癥相關(guān)的A-β蛋白，與帕金森病相關(guān)的α-突觸蛋白，與瘋牛病有關(guān)的朊蛋白及與II型糖尿病有關(guān)的人胰島淀粉樣肽均屬此類。它們因?yàn)殄e(cuò)誤折疊導(dǎo)致結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變以及蛋白質(zhì)產(chǎn)生淀粉樣沉積，與一些典型的神經(jīng)退行性疾病和II型糖尿病的發(fā)生有緊密關(guān)系。

淀粉樣蛋白和多肽的顯著特征是其聚集纖維化，因此針對(duì)淀粉樣蛋白的聚集抑制劑研究成為攻克相關(guān)疾病的重要手段。與II型糖尿病有關(guān)的人胰島淀粉樣肽抑制劑研究表明，芳香性有機(jī)分子如剛果紅、咖啡酸等能夠有效抑制該淀粉樣沉積；與多肽20-29序列相近的一些短肽可以通過(guò)疏水作用與多肽結(jié)合并阻止纖維的形成；而在近年的文獻(xiàn)報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，作為糖尿病藥物的釩配合物可以有效抑制人胰島淀粉樣肽的聚集，這為II型糖尿病的致病機(jī)理和藥物研發(fā)提供新的思路。

在與早老性癡呆癥和瘋牛病有關(guān)的藥物研究中，發(fā)現(xiàn)針對(duì)A-β蛋白和朊蛋白神經(jīng)肽聚集的抑制劑除有機(jī)合成試劑外，還包括Cu、Zn等元素的金屬螯合劑，和金、鉑、釕類化合物。如金配合物通過(guò)疏水作用和配位結(jié)合方式實(shí)現(xiàn)了對(duì)淀粉樣多肽的聚集抑制作用。

釕配合物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛的關(guān)注和重視。首先釕配合物與DNA的相互作用研究已有相當(dāng)數(shù)量文獻(xiàn)，因其細(xì)胞毒性小，易于通過(guò)血腦屏障，具有很大成為抗癌藥物的潛力。目前已有多個(gè)釕配合物如NAMI-A，KP1019等已進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段。其次，釕配合物作為生物酶的抑制劑，及應(yīng)用其發(fā)光性質(zhì)作為臨床診斷試劑也已見(jiàn)諸報(bào)道。

釕配合物已顯示對(duì)淀粉樣肽聚集的抑制作用，如有機(jī)釕配合物抑制A-β蛋白的聚集；某些芳香釕配合物可與朊蛋白神經(jīng)肽PrP106-126通過(guò)配位作用結(jié)合，抑制多肽的聚集并降低由多肽聚集導(dǎo)致的細(xì)胞毒性；而NAMI-A類釕配合物與PrP106-126的結(jié)合通過(guò)靜電相互作用實(shí)現(xiàn)。相較于金，鉑等元素，釕配合物細(xì)胞毒性小，在淀粉樣蛋白和多肽的聚集抑制劑應(yīng)用方面潛力巨大。

釕氨基酸配合物已有一定的合成文獻(xiàn)與抗癌作用報(bào)道，這類化合物的優(yōu)勢(shì)在于其生物相容性的提高。

淀粉樣蛋白或多肽均含有疏水性片段，這一核心片段對(duì)其聚集纖維化至關(guān)重要。基于上述原因，選擇適當(dāng)構(gòu)型的芳香分子和一定疏水性的氨基酸，探索這類配體的金屬配合物作為淀粉樣肽的聚集抑制劑，是蛋白構(gòu)象病機(jī)理研究與藥物發(fā)展中的重要課題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是利用甲硫氨酸和聯(lián)吡啶為配體制備一種新型金屬釕配合物。

聯(lián)吡啶-甲硫氨酸三水合釕配合物，化學(xué)式為Ru(bipy)(met)₂·3H₂O，分子結(jié)構(gòu)式如下：

所述聯(lián)吡啶-甲硫氨酸三水合釕配合物的紅外表征特征峰(cm^-1)如下：3455,2069,1600,1352,1167,1069,951,858,537。