[發(fā)明專利]新型膦金配合物及其抗腫瘤應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611045589.2
• 申請(qǐng)日: 2016-11-24
• 公開（公告）號(hào): CN107043404B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃蓬;文石軍;崔慶彬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)腫瘤防治中心
• 主分類號(hào): C07H23/00
• 分類號(hào): C07H23/00;C07F9/50;C07F9/655;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛(wèi)

本發(fā)明公開了一種新型膦金配合物及其抗腫瘤應(yīng)用。其結(jié)構(gòu)式如下式（I）：其中，R1為葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖、鼠李糖、2,2?二甲基?1,3?二氧戊環(huán)基甲基或環(huán)己基；R3為乙基、羧乙基、乙氧基、環(huán)己基、苯基、鄰甲基苯基或?qū)籽趸交籖4為乙基、羧乙基、乙氧基、環(huán)己基、鄰甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰羧基苯基、對(duì)羧基苯基、鄰炔丙氨酰基苯基、對(duì)炔丙氨酰基苯基、炔丙氨酰基乙基或溴乙氧羰乙基；或R4為：，R5為（CH₂）n，n=1?6，或R5為CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₂CH₂OC(O)CH₂CH₂；R6為乙基、羧乙基、乙氧基、環(huán)己基、苯基、鄰甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基。該化合物具有很好的抗腫瘤應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，涉及一類新型的膦金配合物及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

受各種客觀因素的影響，惡性腫瘤的發(fā)病率不斷上升。根據(jù)中國腫瘤登記中心和衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局發(fā)布的《2013中國腫瘤登記年報(bào)》估算，2010年新發(fā)癌癥病例約為315.7萬例，每分鐘就有6人被診斷為癌癥。死亡病例205.3萬例，按壽命74歲計(jì)算，中國人一生中因腫瘤死亡的累積風(fēng)險(xiǎn)為男性17.84％，女性9.07％。癌癥越來越成為困擾人類健康的第一大敵人。在此背景下，世界抗癌藥物市場正在急速增長中。據(jù)統(tǒng)計(jì)2014年全球腫瘤藥物市場規(guī)模超過了1000億美元，同比增長率為10.3％，顯著高于全球藥物市場4％左右的平均增長率。市場容量的不斷擴(kuò)大，抗癌藥物研發(fā)一直是制藥行業(yè)中重要且熱門的領(lǐng)域，隨著過去幾十年里對(duì)癌癥在分子學(xué)水平等基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，癌癥藥物開發(fā)也取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。近年來美國FDA以及歐洲EMA每年批準(zhǔn)的抗癌藥物數(shù)量高于其它疾病的治療藥物，可見該類藥物得到了制藥企業(yè)的更大重視。因此開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗癌新藥無論對(duì)于國民健康還是國家經(jīng)濟(jì)都有很重大的意義。

腫瘤細(xì)胞的不受限制的增殖與其細(xì)胞內(nèi)的與增殖等有關(guān)的酶水平以及調(diào)控基因、信號(hào)通路密切相關(guān)，目前臨床使用的抗腫瘤藥物多是這些酶等的抑制劑以及單克隆抗體，即靶向抗癌藥物。由于腫瘤細(xì)胞的形成是由基因(蛋白)、遺傳、表觀遺傳以及環(huán)境等多種因素造成的，隨著抗癌藥物的使用，癌細(xì)胞很可能會(huì)避免這些藥物靶向所作用于的由某個(gè)基因或者因素控制的生物途徑轉(zhuǎn)而通過其它途徑來達(dá)到逃逸被殺死的目的，產(chǎn)生了抗藥性。這就要求藥物研發(fā)人員尋找更有效的(多)靶標(biāo)途徑，由此開發(fā)相對(duì)應(yīng)的靶向抗腫瘤藥物。

有報(bào)道指出，腫瘤細(xì)胞的生成以及增殖的過程與其胞內(nèi)的較高的氧化應(yīng)激密切相關(guān)，這使得腫瘤細(xì)胞對(duì)于來自外源性的額外增加的氧化壓力更為敏感，因此調(diào)節(jié)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)或者與之密切相關(guān)的蛋白等成為一條有效的殺滅腫瘤細(xì)胞的途徑。硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductase，TrxR)，是一種包含黃素腺嘌呤二核苷酸(flavinadeninedinucleotide)結(jié)構(gòu)域的二聚體硒蛋白，是唯一能夠催化形成還原型硫氧還蛋白的硒酶。該酶具有較為廣泛的底物特異性，能夠參與到各種氧化還原、炎癥、細(xì)胞凋亡等的生理過程中。TrxR腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，越來越多的證據(jù)顯示TrxR是一個(gè)藥用性質(zhì)的作用靶點(diǎn)，尤其是作為抗癌藥物的靶點(diǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，一些抗癌藥物的作用機(jī)制與TrxR密切相關(guān)，抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的TrxR活性能夠破壞其胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)，增加細(xì)胞內(nèi)氧化壓力，誘導(dǎo)其凋亡從而發(fā)揮作用。因此，開發(fā)相關(guān)的抗癌藥物具有很好的前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有抗癌藥物的不足，提供一類新型的膦金配合物，對(duì)于TrxR具有很強(qiáng)的抑制活性，體內(nèi)外也表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。

本發(fā)明的目的是提供一種新型膦金配合物。

本發(fā)明另一目的是提供所述新型膦金配合物在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。

本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種新型膦金配合物，結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示：