[發(fā)明專利]一種光響應(yīng)性農(nóng)藥納米膠束及其制備方法與用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611030735.4
• 申請日: 2016-11-16
• 公開（公告）號: CN106719617A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 殷以華;李漫;丁凱凱;萬燕鳴;代悅
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢理工大學(xué)
• 主分類號: A01N25/04
• 分類號: A01N25/04;A01N25/10;A01N39/04;A01P13/00;C08G65/333;C08G65/337
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司42102
• 代理人: 王守仁

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及納米農(nóng)藥制劑，特別是一種光響應(yīng)性農(nóng)藥納米膠束及其制備方法與用途。

背景技術(shù)

農(nóng)藥在維護(hù)人類的糧食安全中做出了重要貢獻(xiàn)。然而，農(nóng)藥的長期使用也導(dǎo)致了一系列的負(fù)面效應(yīng)：如農(nóng)藥的殘留毒性、病蟲產(chǎn)生的抗藥性、次要害蟲的大量發(fā)生、環(huán)境污染、生態(tài)破壞等，成為人們迫切需要解決的問題。開發(fā)新型農(nóng)藥(即高效、低毒、低殘留的農(nóng)藥新品種)及各種環(huán)保型農(nóng)藥制劑是農(nóng)藥研究的重點(diǎn)。由于致力于已有農(nóng)藥品種的環(huán)保化研究和開發(fā)具有省時(shí)和經(jīng)費(fèi)投入量小的優(yōu)點(diǎn)，成為當(dāng)前農(nóng)藥研究的一個(gè)重要方向。我國現(xiàn)行農(nóng)藥制劑的水平比較落后，乳油、可濕性粉劑、粉劑、顆粒等4種傳統(tǒng)制劑的產(chǎn)量占到了75％。這些制劑導(dǎo)致每年投入自然環(huán)境中的有害溶劑如甲苯、二甲苯及氟利昂等達(dá)到30萬噸以上，給環(huán)境帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。在我國，每年因農(nóng)藥使用不當(dāng)而導(dǎo)致的年經(jīng)濟(jì)損失就達(dá)數(shù)十億，而且病蟲害抗藥性猛烈上升，農(nóng)民用藥負(fù)擔(dān)加重，影響了我國農(nóng)業(yè)的持續(xù)發(fā)展。由此可見，重視和發(fā)展農(nóng)藥制劑，尤其是環(huán)保型農(nóng)藥制劑的研究、開發(fā)和生產(chǎn)是當(dāng)前農(nóng)藥領(lǐng)域十分緊迫的任務(wù)。

光響應(yīng)納米粒是一種能響應(yīng)外界光刺激而發(fā)生形態(tài)或結(jié)構(gòu)改變的微粒。這種納米粒用作藥物載體，能在時(shí)空上很方便地調(diào)節(jié)藥物釋放，因而在藥物傳遞領(lǐng)域引起了科學(xué)家的高度關(guān)注。一般來講，構(gòu)建光響應(yīng)納米粒需要用到一個(gè)光觸發(fā)基團(tuán)(phototrigger)諸如4-香豆素亞甲氧基、2-硝基苯甲氧基和7-硝基吲哚啉等。在這些光觸發(fā)基團(tuán)中，2-硝基苯甲氧基特別引人關(guān)注，因?yàn)樗茉谧贤夤饣蚪t外光下發(fā)生光解反應(yīng)，破壞含有2-硝基苯甲氧基的兩親性聚合物的親疏平衡，導(dǎo)致自組裝體系的破裂。例如，Meng L等設(shè)計(jì)合成了基于含有2-硝基苯甲氧基的兩親性殼聚糖的膠束系統(tǒng)，該系統(tǒng)能響應(yīng)紫外光刺激釋放疏水抗癌藥物喜樹堿，對MCF-7癌細(xì)胞顯示出良好的細(xì)胞毒性。然而，至今文獻(xiàn)中所報(bào)道的光響應(yīng)納米粒主要用作控釋藥物的載體，用于農(nóng)藥控制釋放的設(shè)計(jì)尚未見報(bào)道。

控釋劑型發(fā)展至今，其包載藥物的方式主要有化學(xué)鍵合與物理包埋兩種。由于基于物理包埋的方式很難避免系統(tǒng)在傳遞活性物質(zhì)過程中發(fā)生藥物泄露，所以發(fā)展以共價(jià)鍵連接的兩親性光響應(yīng)性農(nóng)藥聚合物前體，在水溶液中自組裝成納米膠束，實(shí)現(xiàn)在避光下施藥、在到達(dá)靶植物體內(nèi)后響應(yīng)太陽光刺激釋藥，對解決農(nóng)藥的利用率低下具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決其技術(shù)問題是：為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供一種新型的光響應(yīng)性控釋農(nóng)藥納米膠束制劑及其制備方法和應(yīng)用。該方法不僅工藝簡單，操作簡便，而且制備的納米農(nóng)藥制劑具有較好的光響應(yīng)性，可以通過噴霧或噴灑作用于靶植物的表面，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入靶植物細(xì)胞，響應(yīng)太陽光刺激釋放農(nóng)藥。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案：

本發(fā)明提供的光響應(yīng)性農(nóng)藥納米膠束，其有效組成為：3-硝基-4-溴甲基苯甲酸先與數(shù)均分子量為4000的PEG反應(yīng)生成NBA-PEG；然后NBA-PEG與農(nóng)藥2,4-D反應(yīng)得到PEG前體農(nóng)藥；該前體農(nóng)藥在水溶液中自組裝得到光響應(yīng)性農(nóng)藥納米膠束。

所述的3-硝基-4-溴甲基苯甲酸先與數(shù)均分子量為4000的PEG的摩爾比例為1:1.0～1.9:1.0。

所述的農(nóng)藥2,4-D與NBA-PEG的摩爾比為1:1～2.0:1。

本發(fā)明提供的光響應(yīng)性農(nóng)藥納米膠束的制備方法，其步驟包括：

(1)NBA-PEG的制備：

先按摩爾比為1:1.0～1.9:1.0稱取3-硝基-4-溴甲基苯甲酸與PEG-4000，將其溶于10ml摩爾濃度為12.9mol/L的DMF后加入催化劑EDC與DMAP，在室溫下反應(yīng)24h；反應(yīng)結(jié)束后在冰浴條件下緩慢滴加摩爾濃度為10mol/L乙醚析出固體，將此固體溶于摩爾濃度為15.6mol/L二氯甲烷中，經(jīng)摩爾濃度為1.0×10^-5mol/ml稀鹽酸洗滌，再用摩爾濃度為0.89mol/L飽和的碳酸氫鈉溶液調(diào)整pH至中性，分除水相，之后用旋蒸方法除去有機(jī)相制得NBA-PEG；

(2)光響應(yīng)性聚合物前體農(nóng)藥的制備：

先按摩爾比為1:1～2.0:1稱取2,4-D與NBA-PEG，將其溶于10ml摩爾濃度為12.9mol/L的DMF中，之后加入催化劑KI和TEA，50～100℃條件下反應(yīng)8h，再加入摩爾濃度為10mol/L乙醚析出光響應(yīng)性聚合物前體農(nóng)藥；

(3)光響應(yīng)性農(nóng)藥納米膠束的制備：

將光響應(yīng)性聚合物前體農(nóng)藥溶于去離子水中，超聲處理，得到均勻分布的光響應(yīng)性農(nóng)藥納米膠束。