[發明專利]O-苯磺酰-4-三氟甲基水楊酰胺類化合物及其在制備抗肺癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201611028238.0
• 申請日: 2016-11-18
• 公開（公告）號: CN106588716B
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發明（設計）人: 鐘光祥;鐘遠輝;鄧永先
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07C309/73
• 分類號: C07C309/73;A61K31/612;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 王兵;黃美娟

本發明公開了一種如式(Ⅰ)所示的O?苯磺酰?4?三氟甲基水楊酰胺類化合物，并公開了所述O?苯磺酰?4?三氟甲基水楊酰胺類化合物在制備抗腫瘤藥物中、特別是在制備抗人肺癌藥物中的應用。本發明的有益效果主要體現在：(1)提供了一種O?苯磺酰?4?三氟甲基水楊酰胺類化合物的制備方法；(2)提供了一種新的、有明顯抗腫瘤活性的抗人肺癌藥物，為新藥篩選提供研究基礎，具有重大應用前景；(3)制備流程簡單，利于產業化生產。

(一)技術領域

本發明涉及一種O-苯磺酰-4-三氟甲基水楊酰胺類化合物及其在制備抗人肺癌藥物中的應用。

(二)背景技術

肺癌是最常見的肺原發性惡性腫瘤，目前是全世界癌癥死因的第一名，絕大多數肺癌起源于支氣管粘膜上皮，故亦稱支氣管肺癌。1995年全世界有60萬人死于肺癌，而且每年人數都在上升，2003年世界衛生組織(WHO)公布的死亡率是110萬/年，發病率是120萬/年。近50多年來，世界各國特別是工業發達國家，肺癌的發病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位，而女性患肺癌的發生率尤其有上升的趨勢。肺癌，已經成為嚴重威脅全世界人民健康和生命的一大殺手，其危險性不容小視。

中國專利CN 102557983A《一種(4-取代苯甲酰)氟苯水楊酰胺類化合物及應用》、CN102603559A《一種苯乙酰氟苯水楊酰胺類化合物及應用》分別介紹了二氟尼柳為水楊酸母體所制備的O-苯甲酰、O-苯乙酰氟苯水楊酰胺類化合物及其在抗腫瘤藥物中的應用。

苯磺酰基與苯甲酰相比較，具有更大的空間體積、更強的分子極性，使其對部分細胞的特定空間結構具有更好的選擇性；與苯乙酰基相比較，具有更為完整的大π鍵電子結構，將適度改變目標分子的藥學性能。

考慮到三氟甲基(CF₃)同樣具有強吸電子性、親脂性和穩定的C-F鍵等特性，當在藥效分子中引入三氟甲基后能夠有效的改變化合物的酸性、偶極距、極性和親脂性，同時可以增強生物分子的代謝穩定性；而且，三氟甲基水楊酸相對便宜、易得。

人肺癌是一種最為常見的惡性腫瘤。因此，本專利通過對三氟甲基水楊酸進行結構修飾，制備具有抗人肺癌活性的含氟新藥，具有非常重大的意義。

(三)發明內容

本發明目的是提供一種O-苯磺酰-4-三氟甲基水楊酰胺類化合物，及其在制備抗癌藥物、尤其在制備抗人肺癌藥物中的應用。

本發明采用的技術方案是：

一種如式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水楊酰胺類化合物：

式(Ⅰ)中，R₁～R₅各自獨立為H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基。

更進一步，結構如式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水楊酰胺類化合物為表1中化合物之一：

表1：

本發明還提供所述如式(Ⅰ)所示O-苯磺酰-4-三氟甲基水楊酰胺類化合物的制備方法：如式(Ⅱ)所示的4-三氟甲基水楊酸與式(Ⅲ)所示的苯磺酰氯反應，得到式(Ⅳ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水楊酸；然后，與SOCl₂經酰氯化得到式(Ⅴ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水楊酰氯；最后，與式(Ⅵ)所示胺類化合物經過酰胺化反應，制得如(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水楊酰胺類化合物。所述反應的方程式如下式所示。

式(Ⅰ)中，R₁～R₅各自獨立為H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基。