[發(fā)明專利]一種聯(lián)合代謝阻斷的納米劑型及其耐藥逆轉應用

有效

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• 申請日: 2016-11-14
• 公開（公告）號: CN106344924B
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發(fā)明（設計）人: 徐翔暉;顧忠偉;李亞超;張曉;張志軍;胡成
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K47/34;A61K9/16;A61P35/00;A61K31/704
• 代理公司: 成都信博專利代理有限責任公司 51200
• 代理人: 舒啟龍

一種聯(lián)合代謝阻斷的納米劑型及其耐藥逆轉應用，包括代謝阻斷劑、細胞毒性藥物和納米載體；所述代謝阻斷劑包括抑制細胞糖酵解及三羧酸循環(huán)的抑制劑；所述細胞毒性藥物包括生物堿類、抗生素類、代謝類和鉑類抗腫瘤藥物；所述納米載體包括脂質體，兩親性樹狀分子、聚乳酸。本發(fā)明將代謝阻斷劑和細胞毒性化療藥物共載于同一納米載體中，納米劑型能夠提高藥物的水溶性和生物利用度、改善體內藥物分布。逆轉腫瘤化療多藥耐藥通過抑制劑特異性阻斷代謝通路，實現(xiàn)對腫瘤細胞耐藥性的阻斷。本發(fā)明能夠有效克服腫瘤化療多藥耐藥。

技術領域

本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物及其耐藥逆轉應用，具體涉及通過阻斷代謝方式、將抗腫瘤藥物和代謝阻斷劑共載于納米載體的混合制劑及其用途。

背景技術

腫瘤相比于正常組織有著獨特的病理特征。正常細胞可根據(jù)所處環(huán)境的氧含量而調節(jié)呼吸方式(在有氧情況下進行有氧呼吸，缺氧時主要依賴無氧糖酵解)。然而，腫瘤細胞則以有氧糖酵解為主要呼吸方式，這種特殊的現(xiàn)象即為瓦博格效應(Warburg effect)。這種非正常的代謝方式為腫瘤的蛋白質合成、核酸合成和脂類合成等生命活動提供能量。對于耐藥細胞而言，非正常的代謝與耐藥性的產生緊密相關，例如，腫瘤細胞通過ATP依賴的轉運蛋白增加對治療藥物的外排能力；線粒體對膜通透的耐受；抗凋亡通路激活(Bcl-2上調)和凋亡抑制(caspase-3下調)等。相關研究表明阻斷代謝能夠增加腫瘤治療的效果，但是很少提到其對耐藥逆轉的作用。而且代謝阻斷劑單獨使用時藥效往往較弱，生物利用度較低。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種聯(lián)合代謝阻斷的納米劑型及其耐藥逆轉應用，兼顧腫瘤細胞的代謝阻斷作用以及克服腫瘤化療的多藥耐藥性。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：一種聯(lián)合代謝阻斷的納米劑型，包括代謝阻斷劑、細胞毒性藥物和納米載體；所述代謝阻斷劑包括抑制細胞糖酵解及三羧酸循環(huán)的抑制劑；所述細胞毒性藥物包括生物堿類、抗生素類、代謝類和鉑類抗腫瘤藥物；所述納米載體包括脂質體，兩親性樹狀分子、聚乳酸。

上述細胞毒性藥物選自阿霉素(抗生素類)、紫杉醇(生物堿類)、喜樹堿(生物堿類)、順鉑(鉑類)、奧沙利鉑(鉑類)或吉西他濱(代謝類)。本發(fā)明將代謝阻斷劑與細胞毒性抗腫瘤藥物聯(lián)用，發(fā)揮兩者的協(xié)同作用，有望提高腫瘤治療的效果。同時，結合納米劑型提高藥物的生物利用度。

針對上述問題，本發(fā)明提供了一種聯(lián)合代謝阻斷的納米劑型與抗腫瘤化療多藥耐藥逆轉策略，以能量代謝通路中各個關鍵蛋白(如，己糖激酶)為靶標，特異性阻斷腫瘤的能量來源，抑制外排能力，同時作用于線粒體，擾亂線粒體膜電位，激活凋亡通路，抑制抗凋亡作用，實現(xiàn)與化療藥物的協(xié)同作用。納米劑型能夠提高代謝阻斷劑的生物利用度，包括提高體內循環(huán)時間、腫瘤組織靶向、細胞攝取和胞內定點釋放等。

本發(fā)明的技術方案如下：

一種抗腫瘤藥物聯(lián)合代謝阻斷劑。

作為可選方式代謝阻斷劑可以為(STF-31，葡萄糖轉運體1抑制劑)、(Lonidamine，己糖激酶2抑制劑)、(CPI-613，丙酮酸脫氫酶抑制劑)、(AZD3965，單羧酸轉運蛋白1抑制劑)中的一種。

作為可選方式，與代謝阻斷劑聯(lián)用的抗腫瘤藥物(即細胞毒性藥物)可以為阿霉素、紫杉醇、喜樹堿和吉西他濱中的一種。

本發(fā)明還提供了一種納米化的藥物遞送方式。

作為可選方式，包載代謝阻斷劑和抗腫瘤藥物的納米載體可以為脂質體，PLGA，兩親性樹狀分子中的一種。

作為可選方式，可將代謝阻斷劑和抗腫瘤藥物中的一種修飾為兩親性前藥分子，通過組裝形成的納米粒包載另一種藥物，所用于修飾的分子可以為肽類樹狀大分子，聚合物，磷脂中的一種。

本說明書中公開的所有特征，或公開的所有方法或過程中的步驟，除了互相排斥的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。