[發明專利]一種前藥、其制備方法、藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201611024004.9
• 申請日: 2016-11-18
• 公開（公告）號: CN106883279B
• 公開（公告）日: 2019-12-03
• 發明（設計）人: 周星露;劉興國;董曉武
• 申請（專利權）人: 杭州和正醫藥有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00;C07C323/58;A61K31/7072;A61K45/06;A61P1/16;A61P31/14
• 代理公司: 33251 嘉興海創專利代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 鄭文濤<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明屬于藥物化學領域。具體而言，本發明涉及一種如下通式I所示的含有硫普羅寧結構的前藥或其互變異構體、立體異構體，立體異構體混合物或其藥學上可接受的溶劑合物，其制備方法，藥物組合物及其作為抗丙型肝炎藥物的用途。該類化合物或其藥物組合物可用于丙型肝炎的治療，同時具有保護肝組織、肝細胞、改善肝功能的作用。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域。具體而言，本發明涉及一種如下通式I所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥、藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，其制備方法，藥物組合物及其作為抗丙型肝炎藥物的用途。

背景技術

丙型肝炎是丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，以下簡稱HCV)引起的一種嚴重威脅人類健康的肝臟疾病。1978年，丙肝病毒被首次發現；1989年，完成基因序列測定，HCV被確認為非甲型、非乙型肝炎的又一種主要病原體。根據HCV基因組異質性特性，目前可以分為6種類型，30個亞型。感染的類型有較強的地域性，我國以1型為主。2011年的研究表明，中國HCV感染者中，1型占58.2％，其中基因1a型為1.4％，基因1b型為56.8％。目前，全球范圍內HCV感染者超過2億，占世界總人口的3.3％。美國約有320萬感染者，中國HCV患者超過了4000萬人次，居世界之首，很多HCV感染者同時是乙肝甚至艾滋病患者，這增加了治療的復雜性。目前還沒有正式獲得批準的丙肝疫苗，所以防止丙肝傳播仍面臨挑戰。已有的慢性感染者病情正在發展中，預計未來10-20年將會迎來發病高峰。臨床上治療丙肝的標準方案是聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林，治愈標準是在治療后24周內血液檢測不到HCV的RNA。這種治療方式副作用較大，包括抑郁、疲乏、流感樣癥狀和貧血癥等；治療成本較高，標準療程需要48周，費用約40,000美元。為解決上述問題，近年來針對丙肝病毒RNA基因序列的抗丙肝病毒的小分子化合物藥物研發迅速成為熱點，抗病毒藥物將從干擾素時代進入小分子藥物時代。目前，已有許多HCV蛋白酶抑制劑得到廣泛研究，其中Telaprevir(替拉瑞韋，VX-950，商品名Incivek)和Boceprevir(波西普韋，SCH-503034，商品名Victrelis)已于2011年被批準上市。非結構蛋白NS5A的抑制劑也是一種作用于丙肝病毒RNA鏈的特異性抗病毒藥物，多種基因型HCV病毒均具有顯著的抑制作用。此外，以NS5B聚合酶為靶點的藥物分為核苷類和非核苷聚合酶抑制劑兩類。其中的Sofosbuvir是迄今為止最為高效的抗HCV藥物，可有效對抗HCV基因型1、2、3、4和6感染。根據文獻報道，其在體內的代謝途徑如下圖所示，其中GS331007是最終代謝產物，是研究Sofosbuvir在體內代謝行為的標志物。

另外，肝臟作為人體最大的代謝活動中心，對人體尤其重要，保肝護肝藥主要是指促進肝細胞再生，減少肝細胞損害的藥物，長期臨床證明，肝病的治療中保肝護肝作用顯得尤為重要。因此保肝護肝藥物在臨床上應用越來越受到重視和認可，用藥市場規模保持著穩定增長，在所有肝病用藥中僅次于抗病毒及免疫調節劑。在臨床上，抗慢性肝炎病毒治療一般會采用具有保肝、降酶、緩解炎癥、調節免疫等功能的保肝護肝藥物與抗肝炎病毒藥物聯用，以起到治療清除病毒、調節免疫、恢復肝功能改善肝臟病理的作用，即達到“標本兼職”的治療目的。然而，讓病患同時服用抗病毒藥物和保肝護肝藥物，不僅患者順應性差，同時也增加了患者的經濟負擔。因此，能夠研究一種既具有抗丙肝病毒活性，且具有保肝護肝活性的雙功能藥物具有重要的意義和應用價值。

本發明的目的在于提供一種新的抗HCV病毒和保肝、護肝雙功能藥物，使其發揮雙功能藥物的作用，具有口服生物利用度高，代謝性質好的優點，可以用于治療病毒性肝炎等癥。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種通式I所示的前藥或其立體異構體，立體異構體混合物或其藥學上可接受的溶劑合物。

本發明的另一個目的是提供本發明提供的化合物的制備方法。