[發明專利]高選擇性制備6α-氟代四烯醋酸酯的方法

有效

• 申請號: 201611023971.3
• 申請日: 2016-11-18
• 公開（公告）號: CN108070012B
• 公開（公告）日: 2019-11-15
• 發明（設計）人: 王愛民;禇定軍;徐亞峰
• 申請（專利權）人: 奧銳特藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 31203 上海順華專利代理有限責任公司
• 代理人: 陸林輝<國際申請>=<國際公布>=<進入

1.高選擇性制備6α-氟四烯醋酸酯I的方法，其特征在于，下述反應過程所示：

所述方法包括下列步驟：

(1)酯化反應：炔化物II，17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮與乙酰化試劑混合，在酸催化下生成乙酰物III-1，17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,3,5,9(11)-四烯-3-乙酰氧基，堿中和得到乙酰物III-1，經濃縮分離純化得到乙酰物III-1或不分離直接用于下一步制備；

(2)氟代反應：乙酰物III-1用極性非質子溶劑溶解，在選擇性氟化劑作用下，進行氟代反應，生成6α-氟中間體III，6α-氟-17α-乙炔基-17β-乙酰氧基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮；所述選擇性氟化劑選自N-氯甲基-N’-氟-三乙烯二胺雙四氟硼酸鹽、N-甲基-N’-氟-三乙烯二胺雙四氟硼酸鹽、1-氟-4-羥基-1，4-二氮二環[2.2.2.]辛烷二四氟合硼酸鹽、1-氟苯磺酰胺或氟代高氯酸；

(3)金屬催化氧化：6α-氟中間體III與極性非質子溶劑混合，在金屬催化氧化下，炔基轉化為醛中間體IV，20-乙酰氧基-3-酮-孕甾-1,4,9(11),17(20)-四烯-21-醛；

(4)異構化：醛中間體IV在酯類或酮類溶劑中，在堿催化下，發生異構化反應生成目標化合物6α-氟四烯醋酸酯I。

2.根據權利要求1所述高選擇性制備6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步驟(2)氟代反應所用選擇性氟化劑為N-氯甲基-N’-氟-三乙烯二胺雙四氟硼酸鹽。

3.根據權利要求1所述高選擇性制備6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步驟(1)中所用乙酰化試劑選自醋酸異丙烯酯、醋酐或乙酰氯，其用量為炔化物II的10～50倍摩爾當量；乙酰化中所用酸選自一水合對甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或磷酸，酸的用量為炔化物II的0.01～0.1當量；酰化后中和酸所用堿選自有機堿或無機堿；分離純化所用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或二氯甲烷。

4.根據權利要求3所述高選擇性制備6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步驟(1)酰化后中和酸所用有機堿或無機堿為三乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸鈉、乙酸鈉或磷酸鈉。

5.根據權利要求3所述高選擇性制備6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步驟(1)中所用乙酰化試劑為醋酸異丙烯酯；乙酰化中所用酸選自一水合對甲苯磺酸或甲烷磺酸；酰化后中和酸所用堿為三乙胺；分離純化所用溶劑選自乙醇或異丙醇。

6.根據權利要求1所述高選擇性制備6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步驟(2)氟代反應所述氟化劑的用量為乙酰物III-1的0.8～2.0當量；氟代反應溶劑選自乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜或吡咯烷酮；反應溫度為-40℃～0℃。

7.根據權利要求6所述高選擇性制備6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步驟(2)氟代反應溶劑為乙腈；反應溫度為-30～-20℃。

8.根據權利要求1所述高選擇性制備6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步驟(3)催化氧化反應的金屬催化劑選自二氯化鈀、二溴化鈀、二氯化鉑、三氯化金、雙乙腈二氯化鈀或雙苯腈二氯化鈀，金屬催化劑的用量為6α-氟化物III的0.02-0.2當量；反應溶劑選自乙二醇二乙醚、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、THF、DMF、DMA，DMSO或NMP；氧化劑選自氧氣、雙氧水、乙酸銅或氯化銅。

9.根據權利要求8所述高選擇性制備6α-氟四烯醋酸酯的方法，其特征在于，所述步驟(3)催化氧化反應的金屬催化劑為雙乙腈二氯化鈀，金屬催化劑的用量為6α-氟化物III的0.05-0.1當量；反應溶劑選自乙二醇二乙醚、丙酮或THF。