[發(fā)明專利]一種吡啶聯(lián)噻唑類羧酸衍生物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611023867.4
• 申請(qǐng)日: 2016-11-14
• 公開（公告）號(hào): CN106632301B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙靜峰;李良;宛潤(rùn)芳;楊加瓊;魏樂(lè);劉開;張洪彬;羊曉東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 云南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D417/04
• 分類號(hào): C07D417/04;C07D417/14;A61P35/00;A01P1/00
• 代理公司: 北京科億知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

1.一種吡啶聯(lián)噻唑類羧酸衍生物的合成方法，先合成吡啶聯(lián)二氫噻唑類羧酸，再通過(guò)取代合成吡啶聯(lián)二氫噻唑類羧酸衍生物，其特征在于，通過(guò)氰基吡啶類化合物與L-半胱氨酸鹽酸鹽反應(yīng)生成吡啶聯(lián)二氫噻唑羧酸；

以吡啶聯(lián)二氫噻唑羧酸為原料在氧氣環(huán)境中與二氯亞砜反應(yīng)，滴加胺類化合物或醇類化合物，獲得吡啶聯(lián)噻唑類酰胺或吡啶聯(lián)噻唑類酯；

所述吡啶聯(lián)噻唑類羧酸衍生物的合成方法的合成路線為：

以氰基吡啶類化合物、L-半胱氨酸鹽酸鹽、碳酸氫鈉為原料，無(wú)水乙醇為溶劑，回流反應(yīng)12小時(shí)，旋去無(wú)水乙醇得乳白色固體，用水溶解，在冰浴條件下，酸化至pH＝3-4，抽濾，洗滌，干燥后得到吡啶聯(lián)二氫噻唑羧酸；所述氰基吡啶類化合物為3-氰基吡啶、4-甲基-3-氰基吡啶、2-氯-3-氰基吡啶；所述氰基吡啶類化合物與L-半胱氨酸鹽酸鹽的摩爾比為1:1.5-1:2.5；

具體步驟為：取化合物吡啶聯(lián)二氫噻唑羧酸于反應(yīng)容器中，加入二氯甲烷作溶劑，在冰浴條件下慢慢滴入二氯亞砜，撤去冰浴，常溫下反應(yīng)18小時(shí)，完全反應(yīng)后蒸去二氯甲烷，得到中間產(chǎn)物，加入15mL二氯甲烷溶解中間產(chǎn)物，在零攝氏度下，向反應(yīng)液里逐滴加入三乙胺，然后再逐滴加入胺類化合物，撤去冰浴，常溫下反應(yīng)16h，直至原料完全消失；向反應(yīng)體系中加入飽和NaHCO₃水溶液來(lái)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na₂SO₄干燥，過(guò)濾，蒸去二氯甲烷，用DCM:MeOH＝40:1～10:1或PE:EA＝5:1～3:1，得到吡啶聯(lián)噻唑類酰胺；

所述吡啶聯(lián)噻唑羧酰胺的結(jié)構(gòu)式為：

以吡啶聯(lián)二氫噻唑羧酸為原料在氧氣環(huán)境中與二氯亞砜反應(yīng)，滴加醇類化合物，獲得吡啶聯(lián)噻唑類酯；

所述吡啶聯(lián)噻唑類酯的結(jié)構(gòu)式為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種吡啶聯(lián)噻唑類羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，取化合物吡啶聯(lián)二氫噻唑羧酸于反應(yīng)容器中，加入二氯甲烷作溶劑，在冰浴條件下慢慢滴入二氯亞砜，撤去冰浴，常溫下反應(yīng)18小時(shí)，完全反應(yīng)后蒸去二氯甲烷，得到中間產(chǎn)物，取中間產(chǎn)物于反應(yīng)容器中，加入醇類化合物，零攝氏度下緩慢滴加二氯亞砜，加熱到80℃，回流4h，反應(yīng)完全，旋干溶劑，加入飽和NaHCO₃溶液，用DCM萃取三次，再用飽和NaCl洗滌，無(wú)水Na₂SO₄干燥，旋干溶劑，柱層析PE:EA＝2:1,得到吡啶聯(lián)噻唑類酯。