[發明專利]5-取代-4;5;6;7-四氫噻吩并[3;2-c]吡啶-2(4H)-酮的制備方法

在審

• 申請號: 201611023782.6
• 申請日: 2016-11-14
• 公開（公告）號: CN108069981A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 劉登科;閆少杰;劉穎;樊夢林;黃長江
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

1.式1所示的5-取代-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮的制備方法，

其中R1為氫或環丙羰基；R2為氫、鹵素或腈基；

所述制備方法包括：

(1)以4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶或其鹽酸鹽為原料，經親核取代反應在5位引入目標產物取代基，生成5-取代-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶；

(2)使步驟(1)產物與正丁基鋰和硼酸三烷基酯反應生成式I化合物。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(1)的反應式如下：

其中R1為氫或環丙羰基；R2為氫、鹵素或腈基。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其中，步驟(1)反應的溫度為25℃～30℃。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的制備方法，其中，步驟(1)反應使用的溶劑選自四氫呋喃、三氯甲烷、乙腈、甲苯和二氯甲烷中的一種或多種。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的制備方法，其中，步驟(1)反應中還添加選自N-甲基嗎啉、三乙胺、碳酸氫鈉和碳酸鉀的縛酸劑。

6.根據權利要求1至5中任一項所述的制備方法，其中，步驟(2)中所述的硼酸三烷基酯為硼酸三丁酯或硼酸三異丙酯。

7.根據權利要求1至6中任一項所述的制備方法，其中，步驟(2)中所使用的溶劑為四氫呋喃。

8.根據權利要求1至3中任一項所述的制備方法，其中，步驟(2)的反應時間為2～6小時，反應溫度為-5℃～-20℃。

9.根據權利要求1至4中任一項所述的制備方法，其中，所述步驟(2)包括：相對于1摩爾的所述步驟(1)產物，將其溶于1～3升四氫呋喃中，在-5℃～-10℃下滴加1～1.5摩爾的正丁基鋰，在-8℃～-15℃下攪拌0.5～2小時，然后滴加1～1.3摩爾的硼酸三烷基酯，反應0.5～2小時，然后在-15℃～-20℃下滴加1.5～2摩爾的雙氧水，升溫至20℃～40℃反應4～6小時，所得產物經無水乙醇重結晶得到化合物I。